$丽珠集团(SZ000513)$ [cp]中国的丽珠疫苗发了一项重要的中和试验结果，评价了加强针对Omicron的中和水平。

我之说以说这个结果重要，是因为科研人员通过这个研究，试图回答一个备受关注的问题——在中国现有疫苗条件下，如何有效应对Omicron这样具有超强免疫逃逸的变异体？

一

关于这个疫苗（V01）我之前写过几次，感兴趣的话可以在我微博主页去搜一下。我这边就复制一下之前我写过的丽珠疫苗基础知识过来，看过的朋友可以直接跳到下一段。

这个疫苗是由丽珠生物子公司丽珠单抗联合中科院生物物理研究所研发的。丽珠疫苗用的佐剂是传统的氢氧化铝，但抗原比较特殊，是干扰素修饰的RBD二聚体（IFN-PADRE-RBD-Fc 二聚体），N端携带干扰素α，C端是人IgG1 Fc，这种结构可以靶向并激活树突状细胞、Th细胞和Tfh细胞，增强抗原加工和呈递。

这种设计，某种程度上可以说是相当于把佐剂集成在抗原上了。

总体来说，丽珠疫苗的II期结果挺不错的，两剂21天接种诱导出了很强的体液免疫应答，中和抗体滴度最高达到了康复者血清的3倍（162 vs 54，康复者血清来自于新冠轻中症患者）。难能可贵的是，丽珠在II期临床专门设置了60岁以上老年人组，并且也诱导出了较高的中和抗体滴度（10ug组 112）。

而丽珠疫苗的安全性也不错，疫苗组的不良反应比例和安慰剂组类似，10ug年轻人疫苗组出现2例3级不良反应，但是未归因于疫苗接种。

二

但目前我们已知的是，面对Omicron，几乎所有疫苗标准接种后的中和水平都剧烈降低，包括过去保护力最强的两种mRNA疫苗辉瑞和Moderna也折戟沉沙，因此加强针至关重要。

由于国内现在接种的疫苗以灭活疫苗为主，因此各家的加强针试验很多都有基于两针疫苗的。而在丽珠的加强针试验中，科研人员测试了多种同源/异源接种的中和水平。

首先是两针灭活后使用灭活或丽珠的加强结果。测试方法是人血清假病毒试验，科研人员测试的假病毒包括原始毒株、Beta、Delta和Omicron，我们这边重点只看原始毒株和Omicron的。

-加强针（第三针）使用灭活疫苗（5ug）
针对原始毒株的中和抗体GMT：211
针对Omicron的中和抗体GMT：56

-加强针使用丽珠疫苗（10ug，目前标准剂量）
原始毒株：773
Omicron：211

-加强针使用丽珠疫苗（25ug，高剂量）
原始毒株：928
Omicron：230

通过这个结果，我们可以发现两点：

-对于两针疫苗接种者来说，第三针使用丽珠这样的重组蛋白疫苗进行异源加强接种，面对Omicron诱导了出更高的中和抗体水平；

-标准剂量的加强足矣，更高剂量的加强针作用有限，中和抗体水平与标准剂量并没有显著差异。

三

所以这个结果也交叉验证了之前其他许多同类研究，灭活疫苗接种者使用异源加强接种，会比同源加强诱导出更高的中和抗体水平。

但是，丽珠还做了另外一项中和研究，丽珠之前针对Beta、Delta变异体专门研发了候选疫苗（图2中的V01D和351），这次也测试了候选疫苗的加强结果。

由于丽珠的V01D和351尚未批准进入临床，因此目前通过猴血清检测中和水平。实验猴接种了两针基于原始毒株的丽珠疫苗（V01），第三针接种V01、V01D或者351.

在这项实验中，两种变异体候选疫苗都诱导出比现有疫苗更高的中和抗体水平，无论是中和原始毒株还是Omicron，尽管这两种候选疫苗并非针对Omicron研发的。

具体来说

-第三针接种现有丽珠疫苗（V01），面对Omicrion的中和抗体GMT：193

-第三针接种Delta候选疫苗（V01D），面对Omicron的中和抗体GMT：509

-第三针接种Beta候选疫苗（351），面对Omicrion的中和抗体GMT：836

以上三种加强针都是在第二针接种后14天，而诱导出最高中和抗体GMT的，是在第二针接种后10个月加强，诱导出的GMT高达2307——面对Omicron。

我们看下候选疫苗，相对于原始毒株，面对Omicron的中和水平下降，Beta候选疫苗＜Delta候选疫苗＜现有丽珠疫苗。而我们再看一下这些变异体在RBD区域的突变会发现，Beta有3个突变，而Delta有2个突变。

也就是说使用抗原表位差异越大的疫苗加强，可能可以诱导出更强更广泛的中和抗体水平。

而间隔时间同样是很关键的一点。我们之前说过，高水平中和抗体的生成依赖于记忆B细胞的分化成熟。为什么不同剂次的疫苗必须保证有足够的间隔时间（通常是数周甚至数月时间，可以参考乙肝疫苗、HPV疫苗），因为B细胞分化成记忆B细胞需要数周的时间。

在前几天智飞疫苗公布的Omicron加强针结果上，我们同样注意到这个现象，015（月份）的中和水平远远高于现行的012接种法；而在去年科兴、国药北京的I/II期临床试验中也测试过012三针法，由于中和水平提高有限而放弃，转而使用两针接种，但是在最近的加强针研究中发现，灭活疫苗在第二针接种后5~6个月左右接种第三针，诱导出的抗体水平比第二针后的峰值高数倍。

这就是间隔时间的重要性。

四

所以，这也是上面我们说丽珠这个中和结果很重要的原因。无论什么疫苗，免疫学的基本原理是共通的，这个结果反映的不仅仅是丽珠疫苗的异源加强结果，它同样会给我们国内其他新冠疫苗、以及全球现有其他新冠疫苗提供很重要的参考。

具有高度传染性和强大免疫逃逸能力的Omicron固然值得高度重视，但我们也有很多防疫策略可以选择，包括疫苗、药物和NPI（非药物干预）都是。如果只看疫苗的话，即便没有Omicron专属疫苗也不是没有办法，丽珠和目前已出来其他研究就表明为了诱导出更高水平的中和抗体，可选机制包括：
1. 异源加强接种；

2. 考虑使用抗原表位差异较大的疫苗加强接种；

3. 适当延长加强针间隔时间。

最后说一句，在过去、现在和可预见的未来，新冠疫苗的研发都会是滞后于变异体的出现的，如何把手里现有的牌打好才是最重要的。

我们不是每局都能拿到王炸，但不是一定要拿到王炸才能赢下这一局。

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