在过去10年里，PD-1无疑是肿瘤领域最重磅的靶点，其中默沙东的K药是在临床和销售方面表现最强势的明星产品，2023年，K药以250亿美元的销售额成为全球最畅销的药物，登顶“全球药王”。而在2024年5月31日凌晨，康方生物发布消息称，公司自主研发的新药依沃西单抗注射液（商品名：依达方，PD-1/VEGF双抗）单药对比帕博利珠单抗（商品名：Keytruda/可瑞达，下称“K药”）一线治疗PD-L1表达（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2或AK112-303），由独立数据监察委员会（IDMC）进行的预先设定的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。公告显示，HARMONi-2（AK112-303）研究数据表明，在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组相较于帕博利珠组显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。依沃西成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。
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今天凌晨，康方生物放出重磅消息：其管线AK112（依沃西单抗）头对头对比Keytruda（K药）一线治疗PD-L1阳性NSCLC的三期临床试验达到PFS主要终点，显示强阳性结果。
此次击败K药，将会打开PD-1/VEGF双抗的一个新纪元。
01
后线治疗NSCLC的舆论反转
事实上，大部分投资者和医药界人士皆对康方的AK112抱有非常大的期待，如果说卡度尼利商业化是康方生物验证自我的“开胃小菜”，那么AK112的商业化进程就是康方生物实现盈亏平衡的“饕餮大餐”。
AK112这款药物不仅在国内备受关注，在大洋彼岸也曾掀起BD热潮。2022年12月，康方生物与summit达成了一场巨额的BD交易：授予其于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西的独家许可权。这场BD交易的首付款就是5亿美元，而潜在交易总金额，达到了50亿美元。
但就在上周五，该药二线治疗NSCLC的III期临床数据出来的那一时段，股价却在一小时之内暴跌超过42%，临床数据不及预期，一时成为投资人恐慌的来源。但是，HARMOIN-1的临床试验数据真的不及预期吗？
而事实上，大多数人之所以会如此解读，是因为简单地把AK112的HARMOIN-1与信达的信迪利单抗临床数据做了线性对比。而如果再进一步解读，数据又如何呢？
HARMOIN-1的试验组和化疗对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为7.06月vs 4.80月，而客观缓解率（ORR）分别为50.6%vs 34.4%。而信迪利单抗的III期临床——ORIENT-31研究设置了3个组，对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月（4.5,6.1）和4.3个月。其ORR为43.9%、33.1%和25.2%。如果但看mPFS增量的话，那么确实信迪利单抗略胜一筹。
但如果再往深处挖，数据又如何呢？从患者基线数据来看，可以窥见端倪。
AK112入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比为86%，ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比77%，而接受过三代TKIs治疗的患者比例在34%-39%之间。
也就是说，患者基线数据来看，二者根本就不在一个起跑线上。AK112的患者86%都是经过了三代TKI治疗的患者，而信迪利单抗试验中，经过三代TKI治疗的患者不到40%，两场试验受试者的身体机能状态根本不在一个水平，疾病进程也根本不同，如此线性对比，未免有失公允。
而比较客观的指标，是HR：风险比值。其受到个别患者状态的影响较小，并且可以通过单变量或者多变量COX模型进行校正，可包含的协变量包括年龄、性别、疾病分期和体能状态等方面。而在HR数据上，AK112的HR为0.46，而信迪利单抗为0.51。在该数据上，AK112更胜一筹。
而CDE也在当日给出了它对AK112在该适应症上的的判决：获批上市。二线治疗NSCLC的这一仗虽有波折，但现在来看，是康方打赢了。
02
头对头击败药王，
划时代的开拓者
5月31日凌晨两点，康方放出了HARMOIN-2试验中头对头击败K药的消息，时间越晚，事越大。
当晚，获得AK112全球大部分地区商业化权益的美国biotech——summit股价瞬间爆拉，当日便股价大涨272%，市值达到77亿美元。
站在我们今天的视角去看K药，应该说它象征着一个时代——一个用PD-1药物在肿瘤治疗领域大放异彩、成为主流疗法的时代。
K药的获批已经十年前的故事了，那时癌症还是小分子靶向药的天下，免疫疗法的市场当时正如雨后春笋，正在商业化的初步成长期。而K药正是第一个获批上市的PD-1抑制剂。2014年9月，FDA加速获批其上市，用于治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。
而之后其在适应症的拓展也按下了加速键，从黑色素瘤到结肠癌，从肺癌到乳腺癌，它在肿瘤适应症领域的大放异彩，也为绝大多数的癌症患者的生命按下了延长键。截止2024年2月，根据药智数据的统计，目前K药在全球范围内已获批近40项适应症。
而适应症上的拓展，带来的是销售额上的不断拉升。上市十年，K药终于在2023年这年，击败了上一代药王修美乐，登上了新一代销售额冠军的宝座。
而AK112作为PD-1/VEGF双抗，它的使命本就是升级迭代，开创新的时代——属于双抗的时代。
在2022年9月，AK112一线治疗PD-1表达阳性NSCLC就被CDE纳入了突破性疗法。从早期临床数据来看，其小样本临床已经展现了对比K药的明显优势，其单臂试验中DCR达到了100%，而ORR达到了53.8%，非头对头的数据中超过了K药48%的ORR。这也是其有勇气开展III期大临床与K药头对头试验的原因。
如今，梦已圆满。根据今日康方生物凌晨的公告，在HARMONi-2临床试验中，AK112组相较于K药组显著延长了患者的无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。AK112成为了目前全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
而更详细的数据将会在后续的学术会议中展现给各界人士。但目前可以清楚的是，该项临床试验的患者基线是非常符合真实世界数据的：入组的398例受试者中，PD-L1 TPS 1-49%占比为57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比为42.2%。
而安全性上，也成为了康方生物宣传的主要热点。PD-1/VEGF双抗的安全性，目前来看要优于两种单抗联用。
03
面向未来，
商业化可期
AK112的第一个适应症在5月24日获批上市，康方生物信奉“兵贵神速”，马上开展了其商业化的进程。作为头对头击败药王的药物，其销售预期，自然受到各界人士的期待。
据民生证券预测，在非小细胞肺癌耐药适应症方向的PD-1药物渗透率上，2023年PD-(L)1相关药物渗透率假设为5%，至2032年可以逐步提升至35%；而在一线治疗方向的渗透率上，2022年渗透率假设为55%，至2032年可逐步提升至79.5%。
AK112的在NSCLC耐药的后线治疗适应症上，市占率的假设可以给到30%，这个数据目前来看确实较为客观，其主要依据是目前后线治疗药物的匮乏，奥希替尼耐药后良药太少。而PD-L1阳性非小细胞肺癌适应症上，其给的市占率峰值假设是10%；一线治疗鳞状NSCLC上，其给的市占率峰值假设是12.5%。
而年治疗费用上，AK112的年治疗费用假设大约是30万元，比信迪利单抗的21.77万元，略高，2025年进医保，假设降价50%，后续医保续约陆续降价。
最后的销售额预测上，NSCLC耐药的后线适应症销售峰值可以达到26.15亿元，而其总的销售峰值，将在2030年达到81.5亿元。
图片来源：民生证券研究所
此外，该销售额峰值都算了研发成功系数的折价，而现在该药临床III期成功已经成为了确定事件，如果不进行折价，那么其2030年的销售峰值将达到87.4亿元。
而这个数字，在笔者看来，它是在其他适应症的销售额被一定程度低估的基础上的。
如果按照销售峰值来进行估值的话，作为first in class，并且头对头击败了K药，可以按照五倍销售峰值进行估值，如此计算，该药的价值可达437亿元。
04
结语
头对头击败K药，既是康方生物的一大突破，也是中国创新药领域的一大里程碑事件，未来创新药领域将会诞生越来越多的突破性药物，引领全球创新药市场新的时代！