$甘李药业(SH603087)$ GZR18的分子设计及延长作用机制
GZR18是一种基于脂肪酸酰化设计的GLP-1RA,具有每周或每两周给药一次的潜力，其与人源GLP-1分子的同源性高达94%。GZR18在人源GLP -1肽链基础上进行了3处氨基酸位点修饰，从而将脂肪酸酰化选择性限制到第26位赖氨酸上。GZR18选用22碳脂肪二酸侧链，与白蛋白强力且可逆结合，从而延长作用时间。多肽主链和脂肪酸侧链由2个OEG(3,8﹣二氧代氨基辛酸）间隔子和1个L-r谷氨酸连接子连接，使GZR18肽链在体内与白蛋白的物理距离更近，利于空间折叠，降低药物降解，延长半衰期6。GZR18独特的分子设计优化其与GLP-1受体的亲和力，减少GLP-1受体介导的胃肠道反应，提高药物耐受性。给予适当的滴定给药方案，GZR18注射液有望实现更高的治疗剂量，以期实现更好的治疗效果。
近年，科学家在不断研究不同减重靶点的组合，例如双重或三重肠促胰素受体激动剂或拮抗剂（如GLP-1R与GIPR双激动剂替尔泊肽，GLP-1RA 和GIPR拮抗剂AMG133)，以期获得更好减重效果。然而，GLP-1以外的肠促胰素靶点在分子作用机制上对减重的贡献仍需大量研究，目前尚无法确定多靶点GLP-1RA类药物的减重效果是否优于单靶点GLP-1RA'。除此之外，单靶点GLP-1RA 结构相对简单，机制清晰，更易与基础胰岛素或胰淀素等药物制成的固定比例复方制剂。
GLP-1受体介导的不良反应限制，GLP-1RA活性增加
提高药物治疗效果的另一种常见手段是提升药物活性。然而，GLP-1RA类药物的活性不能无限增加，因为其与GLP-1受体过强的激动可能引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应，导致受试者无法耐受°。因此，如何在GLP-1RA活性和安全性风险之间找到平衡点，是值得进一步探索的问题。
活性适中的GLP-1RA可以通过提高给药剂量实现更好疗效
尽管低活性可能限制了GLP-1RA激活受体，影响其发挥降糖和减重的效果。但低活性的GLP-1RA在保持耐受性前提下，有望实现更高剂量，从而带来更好疗效，这在GZR18注射液lb/lla期临床研究中得以验证1。
临床前研究表明，GZR18的生物活性和与GLP-1受体的亲和力较其他GLP-1RA更低。在人血清白蛋白(HSA）存在或不存在的条件下，GZR18与GLP-1受体的亲和力均弱于利拉鲁肽和司美格鲁肽5。
基于GZR18独特的分子活性，其在临床研究中表现出良好的耐受性。给予合理的滴定方案，GZR18注射液在lb/lla期研究中的最高给药剂量达30 mg，实现超过18%（安慰剂调整后）的体重降幅。同时安全性和耐受性良好，不良事件类型和发生率与GLP-1RA类药物相似。这证明，在合理的剂量滴定方案下，受试者能耐受更高的GZR18给药剂量。
GZR18注射液有望实现每两周给药一次，兼顾疗效与安全性
创新的分子设计使GZR18作用时间显著延长，并能实现更高给药剂量。当GZR18在受试者体内达到稳态后，其血药浓度能在两周内维持在有效治疗范围内，从而在两周一次的给药频率下实现显著减重效果：在中国肥胖受试者中，连续35周每两周一次给药后，受试者体重较基线下降12.8%,且安全性与耐受性良好1。
为了进一步验证GZR18注射液每两周给药一次的疗效与安全性，甘李药业正在进行一项多中心、安慰剂对照、随机、双盲的II期临床研究。该研究入组338名超重或肥胖成年受试者，探索更宽的剂量范围和两周给药一次的疗效与安全性。目前，所有受试者均已完成试验，初步数据验证了lb/lla期研究结果，特别是双周给药取得了积极效果。目前，已上市的长效GLP-1RA类药物均为单周制剂，GZR18注射液有望成为全球首款双周制剂，受试者仅需每两周注射一次，有效改善GLP-1RA治疗依从性，开启GLP-1治疗新时代。