近日，为解决生物可降解电子器件的应用难题，南京大学张秋红副教授和团队开发出一类新型可控降解材料。
图 | 张秋红（来源：张秋红）
这款材料不仅具有优异的耐水性和生物相容性，而且力学性能可以被编程，能够主动调控降解速率，从而能够作为生物可降解电子器件的封装层材料或基底材料。
由此制备而来的生物电子器件在植入体内之后，在前期可以保障器件正常稳定地运行，在后期可以根据需求，对其降解速率进行人为调控，从而加速降解和吸收。
预计本次材料可被用于医用补片、植入性医美材料、植入性软骨材料、可控降解生物电子基底或封装层、以及可降解自供电体系等领域。
进一步地，基于本次成果还能研发各种生物可降解电子器件，具体来说：
其一，可以研发能主动调控降解速率的骨骼修复“监测器”。
当把这种“监测器”植入骨缺损之处，不仅可以监测骨骼生长速率，还可以基于反馈信息进行评估，合理调控“监测器”的降解速率，从而迎合骨骼的生长，直至骨骼完全修复，同时“监测器”还能被完全降解。
其二，可以研发能主动调控降解速率的肿瘤“监测器”。
当把肿瘤切除之后，将“监测器”植入相应区域，一方面可以监测术后是否有残余肿瘤复合。
另一方面可以基于反馈结果来调控“监测器”的降解速率，从而更好地释放抗肿瘤药物，起到抑制或杀死肿瘤细胞的作用，直至肿瘤完全消除，而且“监测器”同样能被完全降解。
其三，可以研发能主动调控降解速率的超级电容器。
当把这种电容器植入体内之后，可以为其他电子器件供能，等到完成既定任务之后，针对电容器的降解速率加以调控，就能使其在体内尽快降解。
其四，可以研发能主动调控降解速率的血流传感器。
当把这种传感器植入体内之后，就能实时监测血流速度或压力，从而向体外反馈疾病的演化情况，进而及时设计最优的治疗方案。
等到病人痊愈之后，再对传感器降解速率进行人为调节，就能使其在体内尽快降解。
既要能稳定运行，也要能完全降解
多年来，为了针对人体内的生理信号和疾病，进行更好的实时监测、诊断和治疗，科研人员曾造出多款可植入生物电子器件。
例如，可植入血糖监测电子器件、植入式可降解“电子药”、可植入神经微电极、可植入摩擦发电机、可植入超级电容器等。
其中，生物可降解传感器、生物可降解超级电容器、生物可降解摩擦电纳米发电机等生物可降解电子器件，在体内完成既定任务之后，无需进行二次手术，整个器件可以直接被降解吸收，从而能够减轻病人的痛苦并能降低治疗成本。
对于这类器件来说，它们通常使用聚乳酸、聚己内酯、聚（1，8-辛二醇-co-柠檬酸酯）（POC，poly（1,8-octanediol-co-citrate））等生物可降解高分子材料来作为封装层，并使用镁、锌、铁等生物可降解金属来作为内部导线和电子组件。
一方面，这类器件在工作期间要保持稳定性。当器件植入体内之后，血浆和组织液等细胞外液，非常容易渗透外封装层，以至于进入器件内部，从而导致金属导线或器件的腐蚀。
为此，科研人员利用增加封装层的厚度等措施，来抑制细胞外液的渗入，借此来抵抗外力的破坏，从而保障器件拥有足够长的工作寿命。
另一方面，大部分生物可降解器件在体内的降解，需要一个相当长的周期，这无疑会导致一些潜在的风险，例如诱导炎症反应、影响周围组织/器官的生长或修复等。
因此，如何保障生物可降解电子器件在工作期间正常稳定地运行，并能安全、高效、快速地降解，是当前该领域面临的难题之一。而解决这一问题的关键就在材料。
基于此，张秋红和团队开展了这一系列研究。
其中的关键在于：如何封装和制备面向电子器件的高分子材料。调研之后他们发现了一种可降解弹性体：柠檬酸酯基聚合物—聚（1,8 辛二醇-co-柠檬酸酯）。
2020 年，美国食品药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）批准了两款以 POC 材料制备的骨科植入器械。
后来，美国西北大学约翰·罗杰斯（John A. Rogers）教授课题组和美国斯坦福大学鲍哲南教授课题组等实验室，开始将 POC 材料作为可降解电子器件的基底和封装。
以此为参考，张秋红团队也决定选取 POC 作为基材。首先，他们针对 POC 的分子结构、亲水性、吸水性和降解反应进行表征和分析，并研究了 POC 在体外和体内的降解行为，发现 POC 的降解机理来自于本体侵蚀。
关于这一部分研究的论文于 2022 年发表在 Biomacromolecules[1]，随后该论文先后被韩国延世大学团队、加拿大多伦多大学团队、北京航空航天大学团队等国内外课题组引用[2-4]。
完成上一步骤之后，他们开始把动态键引入可生物降解弹性体之中。基于该团队的前期经验他们做出如下设想：为何不将动态键引入生物降解弹性体，通过动态键的断裂来有效地调节降解速率？
于是，他们将动态二硫键（S-S）引入到 POC 之中，利用 L-还原性谷胱甘肽能够还原断裂 S-S 的机理，造出一种可以主动调控降解速率的柠檬酸酯基聚合物（POC-SS）。
POC-SS 材料具有优异的力学性能和抗菌性、以及良好的生物相容性，通过谷胱甘肽可以很好地调控 POC-SS 材料的降解速率。
实验中，动物模型也没有产生不良反应，关于这一部分研究的论文也发表在 Biomacromolecules上[5]。
（来源：资料图）
但是，尽管 POC-SS 材料具备可以主动调控降解速率的特性，然而它的吸水性太强，因此应用范围比较有限。
为此，该团队基于 POC-SS 材料可以调控降解速率的机理，仍以 POC 材料为基材，然后为其引入 S-S，并基于谷胱甘肽可以还原 S-S 断裂的机理，让材料拥有能够主动调控降解速率的特性。
“你先说服我，再去说服审稿人”
考虑到当电子器件植入体内之后，假如进行加速降解的话，可能会诱发一些炎症效应。于是，课题组将生物活性分子白藜芦醇（Res）引入 POC 交联网络之中。
作为一种天然的生物活性产物，白藜芦醇具有抗氧化、抗炎症、抗癌、保护心血管等功效。引入之后，针对调控降解期间的潜在炎症反应，白藜芦醇可以起到预防的作用。
此外，白藜芦醇的引入可以有效改善材料的力学性能。通过 1, 6-六亚甲基二异氰酸酯，将含有 S-S 的化合物和白藜芦醇，引入到 POC 材料中，就能够起到力学改性作用，同时还能增强 POC 材料的抗水性。
通过此，课题组还合成一种新型柠檬酸酯基聚合物（POC-SS-Res）。相比 POC 材料，POC-SS-Res 具备更出色的力学性能、以及超强的抗水性。
并且其降解速率能被进行主动调控，所产生的降解产物毒性也比较低，植入动物模型之后表现出良好的生物相容性。
随后，他们在 POC 材料和 POC-SS-Res 材料之中，分别封装一个简化的可降解电子导线（Mg 线圈），借此造出两个生物可降解电子元件（POC@Mg Coil 和 POC-SS-Res@Mg Coil）。
当将两个电子元件同时置于聚丁二酸丁二醇酯之中模拟体内应用的时候，POC-SS-Res@Mg Coil 的工作寿命，是 POC@Mg Coi 的 4 倍之久，而这主要归因于 POC-SS-Res 优异的抗水性。
随后，他们将使用之后的 POC-SS-Res@Mg Coil，置于聚丁二酸丁二醇酯之中模拟体内降解，结果发现只能进行缓慢的自然降解。
而这也正是当前生物可降解电子器件在体内完成既定任务之后的一个降解演变过程。
然而，当他们加入谷胱甘肽之后，POC-SS-Res@Mg Coil 的降解速率开始迅速上升，降解周期出现明显缩短。
并且可以根据谷胱甘肽的使用量，来对降解速率进行人为调节。至此，也意味着他们成功造出了一种优异的新型生物材料 POC-SS-Res。
（来源：ACS Applied Materials & Interface）
研究中，张秋红和学生也会因为一些观点产生争论，但反而能在思辨之中催生新的 idea。
张秋红说：“我一直非常鼓励学生和我辩论，我经常和大家说‘你先说服我，再说服审稿人’。非常幸运的是，大家最终总能达成共识。”
最终，相关论文以《具有可控制活性降解速率的坚硬和防水生物弹性体》（Tough and Water-Resistant Bioelastomers with Active-Controllable Degradation Rates）为题发在 ACS Applied Materials & Interfaces[6]。
万露是第一作者，张秋红和南京大学贾叙东教授担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：ACS Applied Materials & Interfaces）
利用动态键来实现生物弹性体的可控降解
当然，可控主动降解弹性体的制备，还只是这一系列研究中的一小步，距离实际应用还有很长一段距离。
目前，本次材料仍然依赖于在器件附近注射谷胱甘肽来刺激降解，但是谷胱甘肽在局部的浓度无法得到有效保持。因此，后续他们期待与不同领域的研究人员携手攻克上述难题，详细来说：
一方面，他们将通过级联反应或化学生物学手段，来刺激局部产生高浓度的谷胱甘肽，从而通过口服或静脉注射小分子药物的方式来实现植入材料的可控降解。
另一方面，他们也会针对这类材料进行功能化修饰，进而实现更多的加工成型方式比如 3D 打印等，深入拓展这类材料在外科、骨科、以及医美等领域的应用。
值得注意的是，张秋红是一位老“南大人”，自 2003 年在南大读书以来，他在这里已经待了 21 个年头。即便去美国学习，他去的也是斯坦福大学鲍哲南教授的课题组，而鲍哲南恰好也是南大校友。
图｜张秋红（来源：张秋红）
在南大工作多年以来，张秋红不仅认识了很多良师益友，也深化了自己热爱打乒乓球的习惯。他说：“我通过乒乓球认识了教育界和学术界的一些朋友。在打球的时候，有时候无意间就会碰撞出一些新的点子。
我每年也会组织一次南大化院校友和师生的乒乓球联谊赛，以此来促进大家之间的交流。”工作有成就，精神有愉悦，这大概也是科研人的最好状态。
参考资料：
1.Biomacromolecules, 2022, 23, 4268-4281
2.Chemical Reviews, 2023, 123，11559-11618
3.Biomacromolecules 2023, 24, 11, 4511–4531
4.Biomacromolecules 2023, 24, 6, 2501–2511；Regenerative Biomaterials, 2023, 10: rbad050.
5.Biomacromolecules, 2023, 24, 9, 4123–4137
6.Wan, L., Lu, L., Zhu, H., Liang, X., Liu, Z., Huang, X., ... & Jia, X. (2024). Tough and Water-Resistant Bioelastomers with Active-Controllable Degradation Rates.ACS Applied Materials & Interfaces.
运营/排版：何晨龙
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