近期，来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院博士后夫妇吕梦泽与张雯分别先后在 Nature 与 Cell 上发表论文。
凑巧的是，两篇顶刊论文的正式接收和发布时间都仅差了一个月。由于还有孩子要照顾，他们可用于研究的时间十分有限。
即便如此，他们也从未失去对科研工作的热情，互相鼓励，互相帮助，取得了阶段性的研究成果。
（来源：吕梦泽、张雯）
其中的一篇论文揭示了在免疫系统对肠道菌群产生免疫耐受的过程中，3 型先天性淋巴细胞（ILC3s，Group 3 Innate Lymphoid Cells）发挥了重要作用；另一篇论文首次报道了一群专职感受疼痛的神经元细胞——伤害感受器（Nociceptors），通过调节肠道微生物菌群稳态，在抑制肠道炎症保护肠道组织中发挥出的关键作用。
3 型天然淋巴细胞促使肠道建立微生物免疫耐受系统
定植在哺乳动物肠道内的微生物会引起炎性或炎性耐受性 T 细胞（Tregs）反应，但科学家对相关机制知之甚少。为此，研究人员对相关调控机制做出了全新的探索。
（来源：Nature）
2022 年 9 月，相关论文以《ILC3 选择微生物群特异性调节T细胞在肠道中建立耐受》（ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut）为题发表于 Nature [1]。
第一作者是吕梦泽和威尔康奈尔医学院访问学者弘前·苏祖基（Hiroaki Suzuki），通讯作者是威尔康奈尔医学院副教授格雷戈里·松讷贝格（Gregory Sonnenberg）。
图 | 小鼠肠系膜淋巴结 RORγt+ 细胞的单细胞 RNA 测序分析（来源：Nature）
研究人员首先利用单细胞测序分析了健康小鼠肠系膜淋巴结（mLN，mesenteric Lymph Node）中表达维甲酸相关孤核受体 γt（RORγt，retinoid-related orphan nuclear receptor γt）的免疫细胞群。
检验结果表明，其主要包括由淋巴组织诱导物样 ILC3s 为代表的天然免疫细胞和 RORγt+Tregs 为代表的适应性免疫细胞。这些细胞通常能介导肠道微生物引起的免疫反应，从而维持肠道和机体处于稳态。
研究者通过免疫荧光实验进一步观察到，ILC3 与 RORγt+Treg 在 mLN 的滤泡间区存在共定位，提示了两种细胞之间可能存在相互作用。
进一步的小鼠和体外实验表明，ILC3 可以通过主要组织相容性复合体 II 类（MHCII，Major Compatibility Complex II）以及整合素来调控微生物抗原特异性的 RORγt+Treg 细胞的分化。
更重要的是，研究者还利用单细胞测序技术和流式细胞术分析了儿童炎症性肠病患者和健康对照者的活组织检查样品和切除样品。
结果表明，ILC3s 能够促进 RORγt+ Tregs 的分化并且这一调节关系在肠炎患者中出现了失调，这也提示了 ILC3s 调控 RORγt+ Tregs 及其在维持人体肠道健康稳态中的重要作用。
图 | ILC3s 通过 MHCII 和整合素调控微生物特异性 RORγt+ Tregs（来源：Nature）
综上所述，这项研究挑战了传统观念上的主要由树突状细胞负责诱导并促进调节性 T 细胞分化的理论，提出了全新的通路即 ILC3s 可以通过 MHCII 和整合素来调控肠道微生物特异性 RORγt+Tregs，并在肠道中建立正常的微生物免疫耐受，揭示了 ILC3s 在小鼠和人体中维持肠道稳态的又一重要作用。
这项研究不仅是对免疫学教科书的理论补充，更是为肠道疾病患者的临床治疗提供了重要理论参考和新的思路。
TRPV1+ 伤害感受器调节肠道菌群
人类慢性疾病的出现往往伴随着相应组织器官的疼痛，这被看做早期疾病出现的预警信号，对于肠道炎症性疾病尤其如此。
然而，科学家对痛觉神经元能否对肠道菌群以及肠道炎症的调控作用仍不清楚。
2022 年 10 月，张雯及其所在团队在 Cell 期刊上发表论文，题目为《肠道神经感受器调节肠道菌群以促进组织保护》（Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection）[2]。
他们首次发现，发现肠道中感受疼痛的神经 TRPV1+ 伤害感受器与肠道菌群互作，在限制肠道炎症、保护肠组织方面发挥关键作用。第一作者是张雯，通讯作者是威尔康奈尔医学院教授大卫·阿提斯（David Artis）。
这些数据说明 TRPV1+Nociceptor 在小鼠肠炎损伤模型中具有关键的组织保护功能。
那么，TRPV1+Nociceptor 具体是如何介导这种组织保护功能的呢？研究人员通过一系列免疫学分析和微生物学高通量测序研究，发现缺失 Nociceptor 的小鼠的肠道微生物菌群发生了显著的变化。
通过运用无菌小鼠和含特定菌群的小鼠模型，研究人员发现如果将缺失 Nociceptor 小鼠的肠道微生物菌群移植到无菌小鼠体内，被移植缺失 Nociceptor 小鼠微生物菌群的受体小鼠也会获得对于肠炎损伤更高的易感性。
通过使用一系列抗生素来特异性清除不同的微生物菌群，研究人员发现革兰氏阳性菌群失调是导致缺失 Nociceptor 小鼠具有更高的肠炎损伤易感性的主要原因之一。
有意思的是，研究人员在梭状芽孢杆菌属的单菌群小鼠模型中也看到了和无特定病原体小鼠一样的表型。
这些数据说明 TRPV1+Nociceptor 能够通过调控肠道菌群的稳态来保护肠道组织免受由外界损伤导致的肠炎。
其中，革兰氏阳性菌群以及梭状芽孢杆菌属是可能受到这群神经调控的关键靶向菌群。
（来源：Cell）
综上所述，这项研究首次揭示了 TRPV1+Nociceptor 作为痛觉感受神经元的全新免疫调控功能以及神经—微生物相互作用在肠道免疫和肠道微生物稳态中的关键作用，更是对肠道疾病患者的临床治疗提供了重要的理论参考和新的思路。
参考资料：
1. Lyu M, Suzuki H, Kang L. et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature 610, 744–751（2022）. 网页链接
2. Wen Zhang, Mengze Lyu, Nicholas J. Bessman. et al.Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection.Cell 185, 4170-4189.（2022）.网页链接(22)01130-8
