7 月 21 日，由英国基因疗法先驱企业 Freeline Therapeutics（NASDAQ: FRLN，以下简称“Freeline”）与英国伦敦大学学院（UCL）、伦敦皇家自由医院等十余家医院合作开展，基于腺相关病毒（AAV）基因疗法 FLT180a（verbrinacogene setparvovec）的 1/2 期临床试验的最新进展被公开发表于 The New England Journal of Medicine 期刊。
试验中，研究人员为 10 名患有中度或重度 B 型血友病的成年男性患者输注单剂量治疗药物 FLT180a，继而评估治疗情况。结果表明，患者在经历一次注射后可获得至少两年的持久反应。10 名患者中有 9 名在中位随访 27.2 个月时维持其凝血因子 IX（FIX）活性，其中一名患者的反应时间长达 42.4 个月。
具体来看，10 名患者在接受了四种不同剂量的药物输注后，患者体内的 FIX 水平表现出剂量依赖性增加。在研究开始时，所有患者的 FIX 水平都低于正常值 2% 或更低。而在最后一次随访中，5 名患者的 FIX 水平在正常范围内（51-78%），3 名患者的水平在 23%-43% 之间，而 1 名高剂量患者（1.28e12 vg/kg）的水平则为 260%。经过治疗，所有患者的平均年出血率从基线时的 2.93 (0-7.33) 事件/年降至 0.71 (0-1.7) 事件/年。
血友病 B 是一种罕见的遗传病，其主要病因是由于血液中缺乏凝血因子从而导致血液难以凝结，一旦出血就有可能危及生命。从基因层面上看，该疾病是由于 X 染色体中的基因突变所导致，这也使得该疾病常见于男性，因为女性只有在两条 X 染色体都受到影响时才会患病。
目前，针对于该类患者的常见疗法为定期注射（通常每周一次）凝血因子，频繁的治疗对于患者而言十分不便。为此，Freeline 希望能够通过一次输注的方式对该疾病进行有效的治疗。
作为一款研究性的基因疗法，FLT180a 使用经过设计改造的 AAVS3 衣壳，其中包含编码人类凝血因子 IX（FIX）的功能增益变体 Padua 的表达序列。通过 AAV 载体将其递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。
“这消除了每周注射的需要，”该论文的主要作者，伦敦大学学院教授 Pratima Chowdary 表示。“对于患者而言，这一进展意味着他们的 FIX 水平有机会达到正常值。也就解决了他们在活动期间流血的困扰……尤其是在手术期间。”
▲图丨Pratima Chowdary（来源：HSL London）
目前为止，接受治疗的患者耐受性普遍表现良好，最常见的相关不良事件为一过性转氨酶炎，没有患者停止输注或退出研究。不过，其中一名接受了最高水平输注的患者出现了动静脉瘘血栓形成的严重不良事件。据悉，基因治疗诱发血栓形成的风险是一个严重的医学问题，可能导致死亡。
对此，研究人员表示将在临床试验中进一步评估 FLT180a，以确认所需剂量并制定免疫抑制方案。这是由于人体可能会将 AAV 病毒载体识别为外来物，从而增加抗体水平试图中和该药物。这就需要受试者定期服用免疫抑制剂，然而，长期使用免疫抑制剂可能导致感染风险上升，目前为止，尚不清楚参与者需要服用多久免疫抑制剂。
不过，本次试验的参与者将在用药后接受总共 15 年的长期随访，以便监测药物表达的持久性和其它迟发效应。总体而言，业内人士评论认为这些发现令人鼓舞，“还有很多工作要做，但很有希望。”
“取代定期输注是提高血友病患者生活质量的重要一步。”Chowdary 在一份声明中说道。另一方面，据 Freeline 的首席医疗官 Pamela Foulds 透露，该公司计划于 2023 年上半年启动 FLT180a 的 3 期临床试验。
参考资料：
1.DOI：10.1056/NEJMoa2119913
