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肺纤维化是一种长期的，可能危及生命的肺部间质疾病（ILD），截至2021年，全球有超过70万的成年患者。现今对于肺纤维化和间质性肺纤维化的治疗还未有有效且让人满意的疗法。
BMS-986278作为全球首个溶血磷脂酸受体1LPA抑制剂，目前正在开展治疗肺纤维化和间质性肺纤维化的三期临床，有望成为“first in class”，为肺纤维化和间质性肺纤维化患者提供新的医疗选择。
BMS-986278的研发历程与大部分新药研发过程一样，充满了艰辛，2021年BMS的科学家们发表的文章《Discovery of an Oxycyclohexyl Acid Lysophosphatidic Acid Receptor 1(LPA)Antagonist BMS-986278 for the Treatment of Pulmonary Fibrotic Diseases》披露了BMS-986278研发最精彩的部分，通过临床中失败的分子BMS-986020进行结构优化，最终成功获得理想化合物BMS-986278。下面我将采用AiDMET成药性预测平台对这一优化阶段进行评估和解释，从中可以看到AiDMET的预测结果与真实临床结果非常接近，这也提示我们，如果在早期设计中采用AiDMET预测平台对化合物进行最优化的设计，可以提高临床成功率并节约上市时间。
表1 全球进入临床的LPA抑制剂
注：BMS在临床2期暂停研究的BMS-986020分子结构的基础上进行改进，获得BMS-986278
数据来源：药智数据
图1 BMS-986020和BMS-986278（Admilparant）化学结构
2011年，Bristol-Myers Squibb通过收购Amira Pharmaceuticals，将一款首创的抗纤维化药物BMS-986020（AM-152）纳入研发管线，但在后续的一项6个月的IPF患者Ⅱ期临床试验中，BMS-986020虽然证明了其有希望的疗效机制，但是由于严重胆汁淤积症的发生，BMS主动终止了其临床计划。
1.BMS-986020存在的问题
BMS后续对BMS-986020进行回顾性的非临床毒理学研究，表明BMS-986020的肝胆毒性很可能是由于结构和（或）化学类型所导致的脱靶效应，而不是LPA的靶点本身引起的。化合物BMS-986020存在的问题：
（1）BMS-986020的N-氨基甲酸酯在人体内容易裂解，生成没有活性代谢产物1a（Mlo_1），因此需要较大的起效给药剂量，导致后期临床中存在安全性隐患。
图2 AiDMET预测的BMS-986020的代谢产物和文献中给出的主要代谢产物一致
（2）肝脏毒性，关于BMS-98602的临床肝胆毒性的原因，最合理的机制假说是肝脏胆汁酸水平的增加。这种毒性通常归因于BSEP（胆盐输出泵）等关键转运体破坏正常的胆汁酸稳态，以及导致胆汁磷脂水平的降低。BMS-986020抑制一些重要的胆汁酸转运体（BSEP、MPR3和OATP1B1），这些转运体被证明会介导肝胆毒性。
图3 AiDMET预测出BMS-986020的肝毒性和转运体抑制，肝毒性以及对BSEP的抑制，是BMS-986020产生严重副作用的主要原因
2.结构优化方向
基于BMS-986020存在问题的问题BMS提出了化合物结构的改进方法，（1）先降低亲脂性（cLogP）和（2）增加C(sp3)分数（定义为分子中C(sp3)碳/总碳的数量）[即分子中较少的芳香碳，这是降低毒性风险的一种方法]，（3）降低对关键肝转运蛋白（如BSEP、MPR3和OATP1B1）抑制作用，（4）用一个代谢上药效更强的基团取代不稳定异恶唑N-氨基甲酸酯部分。
3.结构优化过程
BMS-986020（化合物1）是一种亲脂性羧酸，具有相对较高的cLogP值5.87（在pH 6.5条件下，摇瓶测得的logD=3.60）、少量的可旋转键和0.21的低C(sp3)分数。这些性质的组合可能会导致药剂学不理想，经过初步的SAR发现，化合物4反式(±)-3-氧苯基环己基酸具有更高的C(sp3)值0.35和略低的cLogP值4.84，因此化合物4为系统地探索分子中的其他药效团提供了一个很好的起点。
图4 文献中给出的化合物1、3、4的理化活性数据以及AiDMET预测的理化性质数据
由于N-氨基甲酸异恶唑部分在人体内代谢不稳定，因此对化合物4的N-氨基甲酸酯部分的SAR进行了广泛的研究。研究者主要从下图的三个方向进行SAR研究，最终发现了N-环丁基甲基N-甲基氨基甲酸酯类似物25（BMS-986234），这是在该项目这一阶段的第一个临床候选物。化合物25的C(sp3)分数（0.625）和极性（cLogP=3.16；logD（pH6.5）=2.30）均显著高于BMS-986020（化合物1）。化合物25具有良好抑制效力和成药性质。
图5 以化合物4为起点的三种SAR研究
图6 AiDMET预测化合物1和化合物25的性质，化合物25与初始化合物1（BMS-986020）相比，极性显著升高（logD降低）溶解度增大，血浆蛋白结合率降低（游离部分升高），肝毒性降低，BSEP的抑制降低。
BMS对化合物25的进一步SAR研究，想进一步改善代谢以及清除率，研究集中在25的N-氨基甲酸酯部分和两个杂芳环的变化上，最终获得极性较高且活性、转运体和PK特性均较好的化合物33，作为目前的LPA拮抗剂临床候选药物BMS-986278进入开发阶段。
图7 化合物25和化合物33（Admilparan）的结构
在BMS-986020的成药性优化过程中，AiDMET平台预测出的结果与真实试验结果高度吻合，包括有代谢产物的预测、转运蛋白抑制的评估以及结构优化后的成药性提升预测，这充分证明了该平台的强大的预测能力和精准度。
天智药成团队开发的AiDMET成药性预测平台是一款功能强大的分子成药性预测工具，利用人工智能预测模型从分子结构出发全面呈现出一种新化学物质的潜在ADMET成药性参数：从简单的物理化学性质（如氢键能力、分子质量、溶解度和亲脂性等）到完整的ADMET参数预测（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布体积和半衰期等），能够为新药小分子提供吸收、分布、代谢、排泄、毒性等160多项参数的预测服务，让您的新药设计更高效。
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参考文献：
1.Cheng,PTW.;Kaltenbach,RF.;et al.;Discovery of an Oxycyclohexyl Acid Lysophosphatidic Acid Receptor 1(LPA)Antagonist BMS-986278 for the Treatment of Pulmonary Fibrotic Diseases.J Med Chem.2021 Nov 11;64(21):15549-15581.
2.Gill,MW.;Murphy BJ.;et al.;Mechanism of hepatobiliary toxicity of the LPA antagonist BMS-986020 developed to treat idiopathic pulmonary fibrosis:Contrasts with BMS-986234 and BMS-986278.Toxicol Appl Pharmacol.2022 Mar 1:438:115885.
3.Sivaraman,L.;GillStructure,M.;Structure dependence and species sensitivity of in vivo hepatobiliary toxicity with lysophosphatidic acid receptor 1(LPA)antagonists.Toxicol Appl Pharmacol.2022 Mar 1:438:115846.
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