来源：博药公众号
作者：头孢
图片来源：摄图网
上月，聚焦新时代生态文明建设话题的电视剧《江河日上》一经开播，就引起了大众广泛关注，犀利而又鲜活的生态环境治理故事中，让“环境污染”与“绿色生产”成为了热搜关键词。
可紧随而来的灵魂拷问却指出，为何企业明知污染严重，东窗事发后果堪忧，却仍要铤而走险选择非法排污？不考虑对错的情况下，究其原因或许是过去“先污染后治理”理念之下，巨额的排污治理资金成为了企业越发展反而越重的负担。
而如今，无论是政府还是企业其实都逐渐意识到一点，与其被动治理污染，或许从发展思路、政策环境、技术水平等方面寻求突破，才能从源头上贯彻“绿色为本”的核心理念，才能获得更多的发展机遇。
医药产业作为制造业先行者，由于其与化工领域密不可分的关系，也是在上述理念之下，率先探寻出一系列走向绿色化发展的技术变革，并且这些关键技术创新成果也正在从医药产业逐渐辐射至更多上下游产业。
关键技术创新
生物催化助力绿色制药可持续发展
据悉，就现阶段而言，药企领域较常见的“绿色制药”技术主要包括三大类，即催化技术（生物催化、金属催化、有机不对称催化）、微通道连续流技术（氧化反应的改进措施、可用于制剂、纳米脂质体等）以及结晶、精馏和色谱分离量热平台等。
其中，催化技术则是绿色制药概念下应用最广泛的技术创新，其在生命科学与新药研发领域的作用至关重要，从1901年至2022年期间的114次诺贝尔化学奖颁发，191人获奖的历程中，就有超过20位科学家与催化相关。
2018年，诺贝尔化学奖被授予美国化学家FrancesArnold、GeorgeSmith与英国化学家GregoryPaulWinter，表彰他们在酶的定向进化，以及多肽与抗体相关的噬菌体展示技术领域作出的杰出贡献。
2021年，诺贝尔化学奖被授予德国科学家BenjaminList和美国科学家DavidW.C.MacMillan，表彰他们在不对称有机催化方面的卓越贡献。
以上种种无一不是正面印证了催化技术对于现代医药产业的重要作用，而今天文章的主角也正是催化技术中应用最广泛、技术最成熟的领域，即生物催化。
所谓生物催化，即利用酶、微生物或动植物细胞作为催化剂进行催化反应的技术，最早从酒精与奶酪的发酵开始。在蛋白质工程与定向技术的推动下，其正在逐渐改变制药行业传统的化学合成的模式，相对其优势主要集中在三点：
高效性，可以避免使用许多有毒催化剂，产生较少的副产物，有效缩短合成路线，拥有更高的催化效率。
条件温和，大多反应只需在温和条件下进行，且能耗相较化学合成法更低，相同条件下的产物纯度更高。
环境友好，绿色环保，基本无污染性。
如今，生物催化技术已经较为广泛应用于了药物、食品、造纸纺织、生物燃料等行业，除传统利用生物催化技术来减少工业废水中有害物质浓度、修复受污染的土壤、减少污染物的排放等作用外，生物催化在制药领域更重要的作用是，从源头上改变了化学合成过程中有毒、有害污染物的产生，治标又治本。
据QYResearch调研团队最新报告显示，全球酶市场发展迅速，预计2029年全球酶市场规模将达到146.4亿美元。以酶为核心的生物催化技术俨然已成为药物绿色合成的重要手段之一，并且随着生物催化技术的广泛应用，未来超过50%的化学产品可能将由生物催化技术或合成生物学技术制造，无愧其被国外媒体重点强调列为7大生物制药行业趋势之一。
不止环保
生物催化趋势显著
其实，生物催化给人的最初印象就是环保，以至于如今经历多年发展的生物催化领域仍被人认为是环保的重要内容。
但其实，环保只是生物催化技术的作用之一，其增效、节能的作用同样不可忽视。
首先，技术层面上，由于当今药物分子的结构越来越复杂，近年来获批上市的药物大多为手性化合物分子，依靠原有化学合成法合成相关分子的难度越来越大，合成路线越来越复杂；反之，使用生物催化技术，原则上并不需要保护、去保护等步骤，可以有效的缩短药物的合成路线，快速实现手性化合物的合成。
其次，经济学上讲，化学合成法在上述过程中，使用到的手性原材料或试剂越来越昂贵，而生物催化技术却能有效避免使用昂贵的手性试剂以及工艺繁琐、效率低下且污染严重的化学拆分技术。
最后，才是生物催化技术最被人熟知的“环保”属性。
最好的例子就是，全球首个新冠抗病毒口服药莫诺拉韦在生产中运用了生物催化合成技术，使得新合成路线从原来的六步反应缩短到二步反应，比原路线缩短70%，总产率提高7倍，生物催化合成技术展现出的生产制造优势明显。
难点尚在
生物催化技术局限性依旧
当然，尽管随着行业基础研究水平的逐年增长，生物催化技术的发展路线也已足够清晰，但对于酶进化在新药开发领域的应用却仍存在不少亟待解决的问题。
首先，就绝大多数情况而言，想一开始就获取到满意的酶，几乎不可能，在新药研发中的酶多数为定制类型，且定向进化过程往往较为漫长，多轮循环也只是概率成功，尤其是随机突变类型，甚至有可能将历经数百万级别的突变体，才有希望，这是何等夸张的数字。而在此过程中，时间、资源成本不仅将大量耗费，过程中一系列的金钱消耗也最终将全部转嫁到酶的定制过程上，难点颇大。
另外，酶库问题也生物催化的另一大局限性，尽管当下用于小分子合成的酶库不断扩大，但目前市场上可供使用的商业化酶数量与品种都有限，同时还将受到价格与货期的影响，成功率并不高。而多数相关企业建立的内部酶库是其核心竞争力，彼此之间也绝不可能存在共享情况，这就导致，就算是AI技术之下，也导致其自主学习进化，缺乏足够有效且真实的数据支撑。
最后，就产业化阶段而言，纵然生物催化在科学与技术端混得风生水起，但目前产业端生物催化技术应用最多的还是亚胺还原、酮还原、脂肪酶水解等几个反应类型，报告中大量存在的生物催化多停留在科学与技术层面，面对需放大到工程上的需求，还存在很多技术不成熟之处，这也是研发与生产层面出现了较大的生物催化断层的根本原因。
AI助力
生物催化未来可期
当然，局限性之下，全球各界科学家也在积极寻求突破局限性的解决方案。
在过去的5年里，虽然可用的蛋白质序列数量确实增加了惊人的20倍，极大的促进了对具备有效活性及特性酶的发现。但绝大多数的情况下，由酶基因表达出来的确切功能却是未知的， 且传统的催化剂发现和优化方法通常耗时、耗材量大，并且严重依赖于人工操作和经验的问题依旧。
如今，随着人工智能（AI）技术的快速发展，用于定制酶特性的实验和计算工具出现了爆炸式增长，原则上使得酶工程师有能力创造出自然界中不存在的化学反应的生物催化剂，并且效率大幅提升，越来越多基于AI技术的工具随之出现。
北卡罗来纳州立大学、伊士曼化工公司的研究团队开发了一种名为 Fast-Cat的自动化实验室工具。
杜塞尔多夫海因里希海涅大学 (HHU) 的生物信息学家MartinLercher 教授为首的研究人员联合瑞典和印度的研究人员开发出了全新的基于AI 的方法高度准确地预测酶是否可以与特定底物结合并催化它发生反应。
也正是因此，人工智能被誉为生物催化发展历程上的第四次浪潮，其在蛋白质设计环节，对于精准预测蛋白质的重大突破可谓振奋人心，利用了DeepMind在AlphaFold2技术上的科学突破，该技术可以用来预测人体每种蛋白质的形状，其精确度几乎完美。面对蛋白质设计的三大挑战：多肽链构象多、氨基酸序列数多、难以找到最稳定序列结构，AI给出了令人惊诧的完美答卷。
现如今，机器学习已经在蛋白质结构预测和设计中占据主导地位，目前，它正在酶的对映选择性、活性和稳定性等功能工程改造中寻找应用。
在未来十年，生物催化的研究应用预计将与数据挖掘，机器学习和DNA序列读写等研究共同发展。而酶的设计与进化过程中所产生的大量数据也将继续反哺密集型机器学习算法的进化，理想情况下，在这些创新技术的推动下，生物催化剂将被有效地用于解决当前难题，即更重类型的疾病治疗以及更低成本的能源等。
小结
很明显，由于生物催化剂具有催化效率高、专一性强和污染少等特点，在当下“绿色制药”理念支持下，已经和化学合成法一样，被大量用于药物研发。
但同时，生物催化热稳定性差、易受pH的影响和有机溶剂耐受性差等缺点，也限制了其用于大规模的工业化生产，以致其在科学、技术与产业上的成果并不那么一致。加之，酶的筛选、定制、进化过程漫长且费钱费力，总体上导致生物催化技术局限性不小。
不过，随着如定向进化、AI技术辅助筛选、精准预测蛋白质等生物技术的出现，利用生物技术对生物催化剂进行改造优化已成为现实。相信在不久的将来，生物催化定能在制药工业中发挥更大的作用，给人类的健康事业作出新的贡献。
也许，单凭生物催化确实不足以拯救世界，但简单的颠覆原有医药格局，或许还是足够了！
参考来源：
2023重磅Science综述 | 从自然界到工业化：利用酶进行生物催化， 酶赛生物 ，2023-12-28 19:01
行业洞察：为什么单凭生物催化不能拯救世界！ 羊驼在线， 2024-01-18
Science：赵惠民团队开发全新AI工具，可准确预测酶功能，学术经纬
Nature子刊：5天完成6个月工作，无需人类干预，AI化学家加速催化研究，学术头条
结合化学和蛋白质工程，实现全新的生物催化，AI 将大有作为，ScienceAI，2022-01-19 11:50
生物催化与新药研究和开发，化学进展，陈依军
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