如果将生物医药领域比喻成一个森林，那么众多Biotech公司，就相当于是在森林中辛勤寻觅的蜜蜂，为人类的健康寻找生命之花。
在美国的Biotech中，200亿的阿里拉姆按市值排在第8位，但是在探寻RNAi（RNA干扰）的这个领域，它应该算是不折不扣的先行者，在这片未知的世界，只能闻到缥缈的花香，那阿里拉姆能为我们找到这片花海吗？
我相信，阿里拉姆成功的概率高达80%以上，会迎来春暖花开！
分析如下：
（一）业务： 1、2002年成立，2004年纳斯达克上市，美国生物药企，是RNAi（RNA干扰）领域的领头羊，包揽该疗法全部的上市药物，是LNP递送技术的最早获得者（由Arbutus授权）；主要阵地是肝靶向的淀粉样蛋白病，现在通过合作拓展到基础代谢、肝炎和神经症；
2、Alnylam的研发成功率显著高于行业平均，截止2021年底的数据是药物开发整体成功率为60+%，远高于6%的行业平均水平；
3、RNAi（RNA干扰）的技术原理：
在细胞内，DNA先被转录成RNA，然后RNA再指导蛋白质的合成，坏的RNA就会产生坏的蛋白质，使人生病；RNAi的原理简而言之，就是派间谍混进坏的RNA中并标注，吸引杀手来破坏掉这个RNA，使其静默失效；
RNAi技术使用一种叫做小干扰RNA（siRNA）的小分子，这些siRNA设计的与目标基因的特定RNA序列完美匹配，当siRNA进入细胞后，它会寻找并结合到这个特定的RNA序列上，一旦siRNA与目标RNA结合，它会吸引一种叫做RNA诱导沉默复合体（RISC）的细胞内结构，来将目标RNA切割和破坏，这个切割过程阻止了该RNA被用来制造坏蛋白质，从而“沉默”了那个基因的表达。
4、RNAi的优势： 1）理论上100%的人类基因组都可当做RNAi的靶标；2）高效力且效果持久（每半年或每年一次的用药，频率很低）；3）可多途径给药（静脉、皮下和吸入给药）；4）与其他基因沉默方法相比，以较低的剂量和用药频率证明了临床效益，而且总体安全性良好；5）可实现模块化的、可重复的、跨器官和跨疾病的一致表现；6）RNAi的“时效性”和“可逆性”使其安全性，在未明确的靶点上优于基因疗法（不可逆）。
5、公司历史概况：
2002年，多位科学家和两位外部投资人创立；
2003年，与德国公司Ribopharma AG 合并，另获得2000多万的投资资金；
2004年，第一次实现系统性给药后的体内基因沉默，同年公司在纳斯达克上市IPO，筹集了2600万美元；随后与众多公司在RNA领域进行合作，但无明显成果；
2014年，赛诺菲以7亿美元收购公司12%的股份，并与公司合作Patisiran药物；同年，公司以2500万美元现金和1.5亿美元股票收购默克公司的Sirna Therapeutics；
2016年，在马萨诸塞州诺顿购买了土地以建造制造工厂，同年，公司 Revusiran 的 III 期临床试验失败；2018年，成功应用LNP递送技术完成给药，促使首款产品上市，用于治疗成人遗传性ATTR淀粉样变性的多发性神经病；
2019年，第二款产品上市，用于成人急性肝卟啉症(AHP)；另外和再生元达成合作协议，再生元提供靶点（AD、亨廷顿、肌萎缩侧索硬化症等），阿里拉姆用siRNA技术做成药；
2020年，第三款产品上市，治疗原发性高草酸尿症；
2021年，John辞去CEO一职，Yvonne接任；第四款产品上市，靶向PCSK9，用于治疗高胆固醇血症；同年，诺华的RNAi疗法Leqvio获批，用于降低低密度脂蛋白胆固醇，公司可分享50%的的销售权益；
2022年，第五款药Amvuttra(vutrisiran)上市，获批用于治疗成人遗传性ATTR淀粉样变性的多发性神经病，是首个该适应症用药；2023年2月，FDA接受公司对Patisiran治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的补充新药申请。
6、递送技术平台：
为了解决给药问题，Alnylam相继开发了两种siRNA递送技术，脂质纳米颗粒（LNP）递送系统、ESC-GalNAc递送平台，现在又升级至第三代的IKARIA平台了（解决ESC-GalNAc对于肝外组织递送的局限性，比如肺部、肌肉、脂肪组织等）；
递送技术开发出第一个上市产品patisiran之后，Alnylam放弃了基于LNP的研发，转做靶向偶联conjugate递送，在修饰技术上从STC到ESC再到ESC+，将其研发重心转向皮下给药方式，以追求三个月以上的给药周期，主要应用ESC-GalNAc递送技术（除了已获批的patisiran是采用二代LNP递送系统之外，其它候选产品均是采用ESC+GalNAc-siRNA技术开发而成）。
最早的LNP递送，代表产品Patisiran (Onpattro) 是静脉注射，每三周给药一次；到了ESC+的最新上市产品Vutrisiran (Amvuttra) 的皮下注射，每三月给药一次，后面有潜力到每半年给药一次，而应用IKARIA平台的ALN-TTRsc04则有可能因更高的特异性而可能提高给药剂量，以达到每年一次给药频率。
同时，Alnylam专门开发了一个可快速逆转KD效果的技术“ReversirTM”（随着RNAi疗法越来越长效，一旦出现毒副作用是没有“停药”的选项的，设置这种“后悔药”还是很有必要的）。
平台进化的时间线为：2006年，第一次使用LNP的基因沉默；2013年，第一次使用GalNAc偶联物沉默一个肝基因；2018年，用ESC+提高了靶点的安全性，大大降低了脱靶毒性；目前，正在进行第三代平台的开发与应用中；另外又开发了用于递送至中枢神经系统（CNS）靶向siRNA偶联物C16，在23年的ALN-APP一期数据上显示出了有效性；
7、已经上市药物（大部分为罕见病）：
（1）Patisiran（Onpattro）：靶点TTR、适应症是遗传性转甲状腺（ATTR），全球每年2万多患者，2018年上市，治疗费用为300万人民币，截至2021年底，全球有超过2050名患者接受了治疗，发病率为1/20万，2022年营收为5.6亿美元；该药在2023年在申请ATTR淀粉样变性心肌病的适应症（Apollo B）；其竞品有小分子稳定剂辉瑞的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax），Apollo B公布的结果中，主要临床终点和次要临床终点均以达到统计学显著性，但是在另外一个次要临床终点方面，未能达到统计学显著性，随后在23年10月，该适应症没有通过FDA审核；有分析认为，可能辉瑞的tafamidis在早期患者中效果已经够好，所以做不出明显效果差别；有观点认为，第二代的Vutrisiran申报心肌炎的临床才是重点，第一代的P药进行申报，属于过了更好，没过可以为V药提供一些概念验证，所以只做了12个月的临床，没有稳妥的进行30个月的对照临床。
（2）Givosiran:靶点synthase1，适应症是急性肝朴呤病，2019年上市，发病率为1/2万，治疗费用为400万人民币，2022年营收1.7亿；
（3）Lumasiran：靶点HAO1，适应症为原发性高草尿症，2020年上市，发病率为1/25万，治疗费用为400万人民币，2022年营收0.7亿；
（4）Inclisiran（授权诺华）：商品名Leqvio,靶点PCSK9，适应症高血脂胆固醇，2021年上市， 一年两针，皮下注射的 PCSK9 的 siRNA，安全性与安慰剂类似，目前全球共上市3款PCSK9抑制剂，包括两款单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗），及本款小核酸药物inclisiran。与另两款相比，Inclisiran可实现长效给药（前3个月完成2次注射后，每半年打一针），降低了患者的用药频率，而另外两款则需每2周给药一次，此外， Inclisiran降血脂效果更优。Inclisiran2021年进入美国市场，2022年药物销售1亿+美元，阿里拉姆应该占59%权益；另机构预测，到2027年，销售额有望达到25亿美元。在中国的上市预计于2023年第4季度后。
（5）Vutrisiran（AMVUTTRA）：靶点TTR、适应症为淀粉样变性的多发性神经病变、2022年上市，治疗费用为300万人民币；这是第一个也是唯一一个FDA批准的能逆转神经损伤的、长效的RNAi治疗药物，Vutrisira是Alnylam的第二代ATTR升级产品（第一代ATTR产品是Patisiran）。目前已经在美国、欧盟、英国、日本、巴西获批上市，2022年的销售额为1亿美元。该药在2023年提交给药方案（一年两次）的补充新药申请。另外进行HELIOS-B的临床，欲申请ATTR淀粉样变性心肌病的适应症，本计划在24年3月完成3期临床，现在延迟3个月，到24年6月以后再读出数据进行申报，有观点认为，公司是因为Apollo B的失败，所以希望增加3个月的对照时间，对申报成功是更稳妥一些的方案，这一点是24年需要关注的重点。
8、在研的管线和方向：
（1）ALN-TTRsc04：处于临床前研究阶段，属于其IKARIA平台技术的第一个项目；属于第三代的ATTR药物，公司已经有两款ATTR药物（第一代18年上市的的Patisiran、第二代22年上市的的Vutrisiran），目前的这款在研项目，可能会对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病心肌病（ATTR-CM，心肌病中的一种）实现突破；ATTR淀粉样变性患者在全球约30万，确诊后生存期约4.7年，其中ATTR-CM患者超过25万，目前很多处在被漏诊或无药可治的状态，重症率和死亡率很高，属于很标准的临床未满足需求。如果阿里拉姆在这方面突破，可能会有10亿美元以上的商业机会。截止24Q1，最新的进展是三期临床，公司决定延长3个月、并改动主要终点，添加一个单药治疗组的分析；预计在24年6月份后公布，有分析认为其是想增加一个亚组，延长3个月随访，可能是因为老药Onpattro23年扩心肌炎的适应症被FDA毙后，公司更加谨慎，希望对照组多一些恶化时间，来体现药物的有效性，同时调整主要终点，增加获批的概率。
（2）Zilebesiran：适应症是需要长期控制血压的患者，靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT），旨在通过沉默AGT基因的表达，通过降低AGT水平，从而下调整个肾素-血管紧张素系统（RAS）的活性，实现对高血压的有效控制，主要征对的是难治性高血压（即常规高血压药控制不了，约占总数的35%），提供超长周期的给药周期（6个月一次的皮下注射）；单药和联合都在做，单药会探索3个月和6个月给药；并与罗氏在合作开发和商业化；截止24Q1，目前处在二期临床阶段，且读出的数据优异；目前正在开展三项二期临床，分别是探索单药、与一款降压药联用、以及与多款降压药联用治疗难治患者，计划的三期适应症方向是难治性高血压、以MACE类的心血管获益为终点。若出现长期沉默的问题，阿里拉姆还可以注射RESIVER技术解除沉默（不过该技术可能还未经过大规模临床验证）。
（3）ALN-APP：针对阿尔兹海默症，用siRNA耦合物靶向脑部的APP靶点，APP就是A-beta（β-淀粉样蛋白）的前体，所以靶向APP就是靶向A-beta最上游的机制，有望从根本上处理阿尔兹海默症。有观点认为该管线是公司最大看点，因为这将会首次在人体中验证siRNA的中枢神经系统CNS递送，即便ALN-APP最终临床效果不及预期，亦或将A-beta靶点是引起AD原因的证伪；只要公司能证明C16 conjugate能够将siRNA递送至CNS，那么应用前景就非常巨大！（目前来看，用公司的原话来讲：C16在CNS的递送效果与GalNAc在肝脏的递送效果相当！），目前ALN-APP临床1期中期结果数据，已经在23年10月的会议上公布，表明疗法的持续作用时间可以达到10个月，同时观察到与阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病相关的淀粉样蛋白片段Aβ42和Aβ40的显著降低，另外还有安全性、耐用性、等方面的初步结果。如果这条路能走通，那么公司便可放心大胆将ALN-SOD 渐冻症、ALN-HTT 亨廷顿等项目推进临床了，毕竟ALS和Huntington都是有确切的单基因致病机理，比阿尔兹海默症明确很多。
（4）VIR-2218：乙肝，VIR-2218(ALN-HBV02)是由Alnylam和Vir Biotech公司联合开发的靶向HBV的siRNA类药物，单药治疗可显著降低血浆HBsAg、HBeAg 和 HBVDNA水平。抗病毒活性的研究显示，2次皮下注射VIR-2218治疗后，大多数患者在第12周达到最大HBsAg下降幅度，平均比基线HBsAg水平下降1.5log10。
（5）ALN-HSD：NASH，HSD17B13基因的功能丧失突变，能够降低非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和其它慢性肝病的风险，因此它是一个使用RNAi治疗的理想靶点。ALN-HSD在临床前实验中，能够通过一次注射，将HSD17B13蛋白水平敲低90%。2022年9月，Alnylam和再生元宣布，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)的RNAi药物ALN-HSD，获得初步的1期临床数据，两家公司计划在 2022 年末开始一项针对成年 NASH 患者的 2 期研究。
（6）合作项目：与赛诺菲的合作项目：Fitusiran，针对抗凝血酶治疗血友病A/B的同类首创RNAi疗法；与再生元联合开发的项目：Cemdisiran ，靶向C5补体的皮下注射的研究性RNAi疗法，用于治疗补体蛋白介导的疾病，采用Alnylam研发的ESC-GalNAc递送平台，目前临床适应症为IgA肾病，正在积极推进该疗法的3期临床试验。很可能成为Alnylam下一款获批药物。
（7）肿瘤领域：ALN-BCAT，用于肝细胞癌HCC，针对的是Wnt/β-catenin通路，这一通路与包括HCC在内的许多癌症有关，Alnylam采用reLNP(新型的脂质纳米粒)递送siRNA，在临床前模型中，ALN-BCAT成功沉默了靶基因并展现了良好的耐受性，已经递交IND申请，并计划在2024开始一期临床；
（8）GLP-1 RA领域联合用药：诺和诺德、礼来的减肥药的副作用，有肌肉明显下降（约占被减掉的体重的30+%）、耐受问题（50%在一年后停药）、以及停药后体重的剧烈反弹等；Alnylam发现调整INHBE(肝部)、Gene C(脂肪)和GeneD(肌肉)、还有两个保密基因，可以实现不掉肌肉组织前提下的减重，INHBE靶点的蛋白在肝脏中的过量表达会促进脂肪的堆积，使用GalNac-INHBE siRNA可以长时间敲降INHBE蛋白的表达，降低体重的同时，对肌肉组织并无影响，其中GeneD甚至可以促进肌肉组织的生长；将在2024完成药物候选的确定。
（9）递送组织的突破方面，最早看到希望的是中枢神经CNS(已验证)，其次是脂肪(上条的减肥联用)和肌肉。
在CNS领域，阿里拉姆使用的递送技术名为C16，公司在23年10月公布了AD研发项目ALN-APP的一期中数据，数据积极，表明了递送的初步有效性(ALN-APP可以显著、持续地敲低APP蛋白，且具有剂量相关性)；所以如果进展顺利，该领域Alnylam可以开始批量进行IND，例如在HTT（亨廷顿）、SOD等；
另外阿里拉姆发现还有其他的conjugate（共轭复合物）思路，例如antibody（抗体），可能由于C16 conjugate还需要颅内注射，Alnylam还开发了抗体偶联技术，据称目前已经完成了小鼠体内的PoC，专利暂时并未公开；其他的conjugate方面，还发现基因LRP1在肝脏、脑、视网膜和肺部过量表达，所以一个新的LRP1靶向多肽偶联的siRNA可以高效在CNS富集并敲低目标基因的表达，不过目前专利所述仍然为鞘内/眼内注射。
阿里拉姆的肌肉组织的靶向的设计思路最为全面，且进展显著，将会在2025年IND；肌肉靶向的siRNA有三种单抗、多肽和小分子，小分子靶向的进展较快，Alnylam预计在2025年IND的管线也是小分子conjugate路线。
（二）公司战略： 1、公司非常重视科学家的自主创新，建立了“20%时间规则”，鼓励科学家用20%的时间去实现自己的想法；
2、公司广泛合作，与大公司赛诺菲、诺华、孟山都等，还与RNAi行业众多同行合作，相互进行技术授权与许可等；
3、早在2011年，Alnylam为了求发展、给激励，破釜沉舟地提出“P5×15”商业战略，将研发核心集中于肝脏中表达的目标基因；2021年开始的新十年，Alnylam推出“ P5x25”战略，计划在2025年年底前成为市值排名前五的Biotech，具体目标是：超过50万患者使用、6种以上罕见病和流行病的上市产品、超过20个临床项目，其中每年有10＋个管线处于后期阶段，有4＋个管线进入IND、到2025年收入复合年增长率≥40%、实现可持续的盈利能力；
4、其适应症方向罕见病扩展到慢性病，比如从PN（淀粉蛋白病）到CM（代谢病），2024年后再到CNS（中枢病）和眼科病，但肝内蛋白TTR的核心地位一直没变，除了ALNY擅长的遗传性转甲状腺ATTR外，业界也比较关注非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和乙肝；
（三）高管及股权： 1、公司初创团队强大（包括诺奖得主Phillip的多位科学家），后于2013年至2021年，因发展受阻部分离开，现在的管理团队多是后来新进的；
2、 创始CEO John在21年离职（任职20年），Yvonne接任新CEO，Yvonne是2016年加入Alnylam，在此之前多年担任辉瑞公司、葛兰素史克等MNC的高管。
3、股权以基金机构为主，资本集团18%、先锋领航10%、富达8%、贝莱德7%、威灵顿6%；其它50%；
（四）财务： 1、利润表：2023年营收18亿、毛利15亿、管理费用8亿、研发10亿，净利润-4.5亿；营收从2019年-2023年依次为：2.2亿、5、8.5、10、18；研发费用从2019年-2023年依次为：6.5亿、6.5、8、9、10；净利润从2019年-2023年依次为：-9亿、-9、-9、-11、-4.5；
2、现金流量表：2023年经营现金流为1亿，自由现金流为0.5亿；经营现金流从2019年-2023年依次为：-3亿、-6、-6、-5、1；自由现金流依次为：-4亿、-7、-7、-6、0.5；融资金额：从04年上市到2023年，融资金额大概在40亿，最近的两次大额融资，是2017年的12亿，2019年的8亿；值得一提的是，其从2020年开始，每年公司能收到员工期权款项2个亿左右，合计有8个亿了；
3、资产负债表：截止23年底，总资产为38亿、总负债为40亿，股东权益为-2亿，资产负债率为100%+；资产中，现金类资产为25亿，存货1亿，固定资产7个亿；负债中，有息负债主要为长贷10个亿；流动比率和速动比率都在3以上。
4、估值：目前2024年Q1，其市值为190亿，对应的是接近20亿的营收，净利润为-5亿，自由现金流基本为0；每年的收入20亿，基本就是研发10个亿，管理10个亿，在23年实现了现金流持平；
（五）市场观点：
1、空方：a、2023年的收入低于预期；b、首款药Onpattro想扩展适应症到心肌炎上，FDA的审批有不确定性；c、尽管Alnylam的技术令人兴奋，但它的范围传统上受到脱靶毒性的限制，即沉默具有潜在破坏性后果的意外目标；d、相比mRNA，siRNA的想象空间相对有限，只要某个病种不涉及“细胞产生某种致病蛋白”，siRNA就无法起效，因为它的原理就是干扰某种蛋白的产生；e、进展缓慢，现在主要的项目除心肌病适应症拓展外，包括高血压、糖尿病、非酒精性脂肪肝和痴呆症，其中只有高血压和痴呆症已经完成1期验证，有机构认为高血压药和罗氏合作后，可能要在2033年才能上市；f、每年亏损，而且市值相对销售额比率很高（大药企一般是7倍，而阿里拉姆是23倍）；g、罕见病的收入都不高，公司想在25年实现营收24亿，难度很大；
2、多方：a、公司积极探索新技术、同时成功率高，累计临床转化成功率达到60%+；b、从罕见病走向慢性病，且革新了慢性病的治疗方法，慢性病从降血脂，现在管线涵盖了降血压、减重、非酒精脂肪肝NASH、阿尔兹海默症；c、管线靶点多，而且和再生元联合，再生元也会提供大量新靶点；d、全球唯一掌握siRNA全过程技术的公司，而且每个环节质量都很高；e、在biotech里面，和吉利德、福泰、再生元一样，都属于有潜力空间的公司；f、和再生元于19年达成协议，再生元提供靶点（AD、亨廷顿、肌萎缩侧索硬化症等），阿里拉姆负责用siRNA技术成药，强强联合，而且不在肿瘤领域卷；g、如果能在AD领域突破，那就属于在病程的早期就介入，而不是在后期蛋白形成后再解决；h、如果AD的路能走通，那么脑部神经领域的很多病都可以此路径解决；i、在开发可快速逆转KD效果的技术“ReversirTM”，随着用药时间的加长，这种后悔药很有必要；j、RNA药物的关键是递送，公司在这个领域不断深耕，已经在发展第三代了，头几年，公司超过80%的研发都是用在递送技术上；而新递送平台IKARIA（C16偶联技术）如果能解决肝外递送的局限后，则外面就是广阔的星辰大海；
（六）总结：
1、公司目前已有的药物大部分为罕见病，而以转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）为公司最擅长的方向，有可能会解决这种变性造成的心肌病，而这种心肌病的病人基数就大了很多；
2、已经上市药物为5个，其中2个为罕见病，1个为高血脂，2个为TTR靶点的淀粉样变形相关（其中18年上市的首款药Onpattro也想扩展适应症到心肌炎上（但23年已被拒），22年上市的V药拓展心肌炎的临床还在三期中，24年Q2读出）；已经上市的5款药物中，从销售额的角度来说，罕见病的两个都不高，每年1个亿左右；首款TTR靶点的年营收在6个亿左右，另一款是首款的升级版，有替代关系；和诺华合作的高血脂药物还在上量中，有机构预期27年会到25亿上；
3、下一步的看点，有几个方向：a、ALN-TTRsc04，是利用第三代递送平台，做的第三代用于治疗ATTR淀粉样变性的RNAi疗法，达到每年用药一次；ATTR淀粉样变性会导致心肌炎、神经病变、肾病等众多病症，可以开发较多适应症；目前还在一期中，可能在24年底前后进入三期，值得关注；b、Zilebesiran，长效性降压，针对30%的难控制型高血压，目前处于二期阶段；c、ALN-APP：针对阿尔兹海默症，利用的是C16偶联传递技术，目前在一期阶段，读出的数据表明在向中枢神经递送的路径走通了，这样的想象力就比较广阔了，也可以在其他神经病中应用了；
4、所以公司短期（2024年）的的看点，是V药针对心肌炎的尝试，看能否突破，中期（25年-26年）的看点，是其高血压、高血脂、第三代ATTR方面的进展；长期（5年）一些的看点，是对中枢神经系统得递送与作用；每个领域突破，都会是比较大的市场。
在疾病的生成过程机理来看，先从DNA基因的最底层、到RNA转录的中间层、再到蛋白质的结果层，之前的治疗方法，包括各种靶向小分子、大分子单抗等，都还是集中在已经生成的结果——蛋白质上；而RNA是对坏的DNA在转录生成蛋白质的过程中，进行干扰，导致其不能生成坏的蛋白质；所以从原理上来说，更接近治疗的源头，也是对抗疾病必然要走的道路，就算是今天阿里拉姆不做，以后同样也有药企来做；而整个看下来，阿里拉姆公司确实认真的在RNAi领域耕耘，只是，目前这个领域还处于刚刚进入的阶段，有一些突破，但离大规模的成药及应用，还有一定的距离，需要时间。
首先路线大方向是对的，再从公司的运营战略来说，也没有问题，公司也是开放合作，并有明确的管线规划和时间规划，2023年已经实现了现金流平衡；从公司目前的现金来看，只有20多个亿，稍微有些少，不过如果能继续保持现金流平衡，也是能等到春暖花开的。
200亿的市值，暂时没有利润，不过对应的是一个蓝海市场，虽然迷雾重重，但还是很值得期待的，可以作为投资组合中，风投部分里一个不错的标的。