君实生物-VV116-魔法反击

昨天下午有个黑文帖子，大家都看到了。

根据那篇帖子的文笔，复制了一篇魔法贴？

$华润双鹤(SH600062)$ $君实生物-U(SH688180)$ $新华制药(SZ000756)$ 震惊！！！真实阿兹夫定背后的真相，希望聪明的人自行靠我文章的关键词去寻找证据出处，愚昧被股吧里骗子造谣和新闻洗脑的人是叫不醒的，正文如下

要了解阿兹夫定先要了阿兹夫定的前世今生，阿兹夫定其实，早在 2002 年，跨国制药巨头罗氏已申请包含阿兹夫定的化合物专利，用途为治疗丙肝（HCV）。下图为该专利权力要求 3 的内容。

当 R1 为叠氮基，R2 为羟基，R3 为氢，R4 为 F，R11 为氢时，I-a 为阿兹夫定。

并且，罗氏还给出了实例化合物 24，与阿兹夫定仅一个 F 原子的差别，其结构见下图：

2007 年 11 月 13 日（此时郑州大学阿兹夫定化合物专利尚未公开，公开时间为 2008 年 5 月 14 日），罗氏研究人员于 Journal of Biological Chemistry 上发表了以下文章。

这篇文章中公布了阿兹夫定（RO-0622）的结构及活性数据，相当惊艳，对不同亚型的 HCV 活性均最高，且无细胞毒性不影响细胞生长。

此前，罗氏还于 2007 年 2 月 4 日在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 上公开了阿兹夫定类似物 R1479 化学结构、制备方法及 HCV 抑制活性数据，下表中化合物 28 即为 R1479。

虽然阿兹夫定落入罗氏专利保护范围，但并不影响自身专利授权。并且常俊标等在专利中加入了阿兹夫定对 HIV 抑制活性数据，一方面增加专利的创造性，一方面，将专利用途扩展至 HIV，扩大了专利保护范围以便嫖取该专利。同时尽管罗氏在文章中证明了阿兹夫定具备优异的药学活性，但落入常俊标等的专利保护，罗氏也失去了自由实施的主动权。

如果故事一直就此进行下去，罗氏和阿兹夫定专利权人真实生物之间难免有一场专利战或者进行专利交叉授权。然而，罗氏因胸胰病毒清楚效果及负作用等因素于 2014 年将阿兹夫定化合物专利权转让至 LIBO SCIENCE，而 LIBO SCIENCE 在 2019 年停止缴纳专利费用，原本专利期至 2022 年 6 月的罗氏阿兹夫定化合物专利于 2020 年被宣告无效。自此，真实生物的阿兹夫定可以自由实施（FTO），即阿兹夫定在罗氏手中虎口夺食成功。

说到这里是不是大家是不是觉得哪里怪怪的？

那么我们多了不说，就说两点:

1:人家开始是用于治疗丙肝的，但为了某种因素下，跨越式新增艾滋病适应症……和现在跨越式新增新冠适应症，怎么那么熟悉……

2:罗氏放弃时就知道了胸胰效果等问题，怎么和现在阿兹夫定说的不一样呢？

以下内容为SARS-CoV-2相关的内容：

1、作用机制：阿兹夫定的靶标是RdRp，阻断RNA的延伸，下图表示的非常清晰

Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment

2、体外抗病毒活性阿兹夫定体外几乎不具备抗病毒活性，因为真正发挥活性的是其三磷酸盐形式，所以阿兹夫定需要在进行三次磷酸化才行，体外细胞中是很难转化成功的，所以评价阿兹夫定的体外活性时，需要对其进行简要处理，最简单的方法就是接上瑞德西韦类似的前药片段，见下图：

Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients

利用上图右侧的前药形式（CL-236）进行给药，能够有效评价其体外活性，在Vero-E6细胞中，其抗新冠病毒的EC50=4.31μM，弱于瑞德西韦（EC50=0.59μM）；在Calu-3细胞中，EC50=1.2μM。（Vero-E6为非洲绿猴猴肾细胞，Calu-3为人肺腺癌细胞），总体来说，Calu-3结果更接近真实情况，活性还可以。进一步在H460（人大细胞肺癌细胞）中，CL-236同样具有抗HCoV-OC43活性，EC50=1.2μM。

以上结果表明阿兹夫定具有一定的抗冠状病毒活性，但效果弱于瑞德西韦。

3、体内活化机制：

刚才提到，阿兹夫定需要三次磷酸化形成三磷酸形式才能发挥作用，所以弄清楚阿兹夫定体内活化过程也是非常重要的。

说到这里，就精彩了……

阿兹夫定在胸腺完成三次磷酸化。

院士讲话说了体外抗病毒效果比瑞德西韦差几倍，到了体内，阿兹夫定5mg，瑞德西韦100mg，根据报告的数据对比，阿兹夫定效果更好。他的解释是病毒富集在胸腺，消灭了胸腺的病毒，保护了免疫系统，标本兼治。可是瑞德西韦所有的临床，都是以消灭病人全身病毒为目标啊，难道全身的病毒不包括胸腺，难道清理掉全身的病毒没有标本兼治？

另外给个小提示，关于胸腺，胚胎后期及初生时，人胸腺约重10～15克，是一生中重量相对最大的时期。随年龄增长，胸腺继续发育，到青春期约30～40克。此后胸腺逐渐退化，淋巴细胞减少，脂肪组织增多，至老年仅15克。更多的资料显示，40岁左右开始，胸腺开始退化，老年几乎萎缩不发挥效果了。那么请问，阿兹夫定可以激活70岁老人里已经萎缩的胸腺么？

现在阿兹夫定说自己清除病毒效果好，可是从右边图可以看出，阿兹夫定连猴子体内的病毒都没有清理干净，胸腺的确是很干净。那么请问，5mg阿兹夫定清理不干净猴子，真的可以把人体内的病毒清理干净么。

看到这里，大家是不是就觉得怪怪的了？

同样的新添适应症手法……罗氏知晓的同样的弊端……

就此河南平顶山诞生了了一家伟大的创新药企业……

一个将用于治疗丙肝的药物，转移用于治疗艾滋病，又转移治疗新冠肺炎……

最后我还想说一点俏皮话:

妳想扯证结婚没问题呀，可以做个婚检吗？

（你想获批可以呀，可以做完国内奥密克戎的注册临床吗？）

妳想官宣我们订婚了也可以呀，可以把婚检结婚拿给我看看嘛？

（你想炒作提交上市申请也可以呀，可以发表揭盲数据看看吗？）

我说婚检是为了未来的孩子健康考虑，你说我不信任妳？还说妳隔壁常大爷亲自给妳检查过身子了，特别健康…………

怎么感觉怪怪的？

咱也不敢问，咱也不敢说……