新冠疫情环境下各国纷纷投入新型疫苗的开发竞赛， 时至今日，我们早已不缺“救急”的疫苗，但仍缺高效的疫苗。有人说，新冠疫苗赛道已经成了一片红海，后来者机会渺茫，但我并不这么认为。
原因有二，一方面全球尚有近半数人群未接种新冠疫苗，在低收入国家的新冠疫苗覆盖率仅为2%，海外新冠疫苗缺口仍然巨大；另一方面，随着新冠病毒不断变异，疫苗效力降低，国内外都需要应对变异效果更好的新冠疫苗。
在目前众多技术路径的疫苗中，我个人最看好重组蛋白疫苗。
重组蛋白疫苗，也称基因工程重组亚单位疫苗。它的原理并不复杂，是将新冠病毒的某个关键片段，整合到细菌、酵母等细胞中，在体外大量培养，然后收集纯化后添加佐剂制成疫苗。
和传统疫苗相比，重组蛋白疫苗的安全性比较好，副反应更低，且更容易大规模工业化制造；和mRNA疫苗相比，它对于储藏、运输环境要求较低，可及性高。
以重组蛋白新冠疫苗“天花板”Novavax为例，它展示出了不亚于mRNA疫苗的效果，同时在储存、运输条件方面重组蛋白疫苗更加便捷，只需要2℃-8℃基本冷藏，而mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃温度下保存。
如果说新冠疫苗第一阶段胜出的关键在于速度，那么第二阶段胜出的关键则在于效果。
尤其对比海外已经有Novavax的疫苗，国内仍缺一款在效果各方面都真正优秀的重组蛋白新冠疫苗。
目前，就我了解到的候选选手主要有四个，智飞生物、三叶草生物、丽珠集团、瑞科生物。除了智飞的疫苗已经上市外，其他还没获批。所以，我们今天不妨从影响重组蛋白疫苗效果的两大关键因素——抗原和佐剂，来聊一聊国产重组蛋白新冠疫苗，谁最有看点，最值得期待？
1、疫苗设计的主菜：抗原
先来看重组蛋白疫苗中的抗原设计。抗原可以说是疫苗发挥作用的核心部件之一，抗原通过诱导机体产生获得性免疫来对抗病毒。
不同技术路线的疫苗对于抗原的选择也不尽相同。灭活疫苗的抗原一般是整个灭活死的病原体，也就是新冠病毒的“尸体”；重组蛋白的疫苗不需要分离毒株，只需要根据病毒的蛋白序列，人为合成的大量病毒抗原，制成疫苗。
不过新冠病毒有多种蛋白，对于重组蛋白来说，哪种蛋白作为抗原才能让疫苗效果最大化？
在回答这个问题之前，有必要先了解一下新冠病毒的结构。
新冠病毒的结构蛋白有四种，分别是S蛋白、N蛋白、E蛋白、M蛋白。其中起着最关键作用的就是S蛋白，它就像是一把“钥匙”，插入到人体细胞上的受体（ACE2）“锁”上，从而打开进入人体细胞的大门，然后复制繁衍破坏宿主细胞。
具体来看，S蛋白又能分S1区和S2区。S1区又分为：N端结构域(NTD)、受体结合结构域(RBD)、亚结构域1和2(SD1,SD2)。而其中在病毒入侵过程起关键作用的就是RBD和NTD区域，RBD负责与受体ACE2结合，而NTD负责在RBD结合受体时起稳定作用。
通过阻断S蛋白或其RBD区域和ACE2受体结合就能将入侵人体的病毒拒之门外。因此S蛋白也成了新冠疫苗开发的首选抗原。
不过，就算都选S蛋白作为抗原，每家药企的选择也并不相同，不同的抗原对疫苗的作用影响很大。
例如，智飞生物的重组蛋白疫苗，使用的抗原是二聚体抗原。根据III期临床数据，其对于任何程度COVID-19感染的保护效力为81.8%。
Novavax的重组蛋白疫苗则选择了三聚体全长S蛋白作为抗原。根据III期临床数据，其疫苗整体可达90.4%保护效力，对中重症100%保护效力，对高危人群也有91%的保护效力。
虽然没有做头对头试验，但是不难看出Novavax效果甚至能够媲美mRNA疫苗。这和其使用的S蛋白三聚体抗原有分不开的关系，从抗原的完整度来看，S蛋白三聚体>S蛋白>RBD，使用的抗原越完整，疫苗所拥有的免疫原性也就更强。
目前国内也有以S蛋白三聚体为抗原的重组蛋白新冠疫苗，例如瑞科生物、三叶草生物。
其中，瑞科生物的新冠疫苗选择的是NTD-RBD-foldon三聚体，由NTD及RBD两种免疫原组成，这两个结构域的组合可以最大限度地产生中和抗体。而三聚体化标签(Foldon)被设计用来模拟棘突蛋白的天然结构以增强体液免疫应答。
与RBD亚单位疫苗相比，NTD-RBD-foldon三聚体抗原包含更保守的表位，对新出现的变异株也具有更好的交叉保护效果。这在瑞科生物的新西兰I期临床试验中，已经得到验证。
2、疫苗设计的佐料：佐剂
除了抗原外，影响重组蛋白疫苗的另一关键因素就是佐剂。所谓佐剂是指，加入疫苗中能够增强疫苗免疫原性的物质。
如果把新冠疫苗的研发当成是烹饪一道菜的话，抗原可以看成是原材料，而佐剂则是调味料。虽然在一道菜里，你很难看到佐料，但如果没有佐料那么整道菜将索然无味。
尤其是对于重组疫苗而言，佐剂更加重要。因为重组蛋白疫苗只包括能够引起免疫保护的病原体部分，虽然这让疫苗纯度提升，安全性增加，但疫苗的免疫原性也随之降低。为了增加重组蛋白疫苗的免疫原性，一款合适的佐剂必不可少。
虽然佐剂很重要，但是除了铝佐剂外，至今FDA也就新批准了5款佐剂，MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018。不同的佐剂所对应的抗原不同，因而所能应对的疾病也各不相同。例如，MF-59疫苗用于流感疫苗，AS01用于带状疱疹、疟疾疫苗，AS04用于乙肝、人乳头瘤疫苗，AS03用于大流行性流感疫苗、CpG1018用于乙肝疫苗。
而AS03之所以能被应用于新冠肺炎疫苗，是因为在此前的流行性大流感中，其作用效果已经被证实。在曾经的H5N1流感中，AS03能够显著增强H5N1疫苗抗原的免疫反应。虽然MF-59也曾用于流感疫苗，但AS03中添加的的维生素E使得AS03拥有更强的免疫能力。
具体来看，AS03的成分并不复杂例，主要由维生素E、表面活性吐温80、角鲨烯构成。
其中的角鲨烯，是一种可生物降解的油，通过表面活性剂吐温80在水性缓冲液中稳定，它们是常用的非离子表面活性剂，形成了AS03水包油的乳剂形态。
在肌肉中使用他们会激活骨髓细胞，例如巨噬细胞和树突状细胞，它们会产生趋化因子，进而将中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞等募集到注射部位。
聚集的细胞会进一步放大反应并迁移到引流淋巴结以激活B细胞和T细胞，这两者都是人体的免疫细胞，在被激活后可以第一时间对抗入侵人体的新冠病毒。而维生素E是额外的免疫增强成分，也能调节趋化因子和细胞因子，增强局部的免疫反应。
AS03对于新冠病毒的作用在实际应用过程中也得到了证明。就拿三叶草生物来说，其在新冠重组蛋白疫苗一期的实验中，使用了葛兰素史克的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018佐剂。从免疫应答层面来看，AS03佐剂组的效果，要显著好于CpG1018佐剂组。
不过，三叶草最终的II/III期全球临床试验，选择的是CpG1018佐剂。背后的原因，是由于其遭遇葛兰素史克的佐剂断供，不得不用CpG1018佐剂。
无论如何，AS03的佐剂效果毋庸置疑，同时这也提醒我们，拥有自研佐剂的重要性。
好在，国内已经有药企进行佐剂的研发。瑞科生物就是为数不多的一员，其新冠肺炎疫苗ReCOV就使用了自主研发的BFA03佐剂。
佐剂BFA03对标的正是葛兰素史克的AS03，在增强免疫方面也有着明显的效果。根据新西兰I期临床数据，在ReCOV的首次人体试验中，接种2剂ReCOV14天后，血清阳性率（SPR）和阳转率（SCR）均达100%，中和抗体GMT达1643.2IU/mL，这一数据足以与mRNA疫苗相媲美。
3、谁能成为Novavax的挑战者？
看到这里，你大概就能清楚，不是所有的重组蛋白都是一样的东西，这个技术路线不像灭活技术做出来的东西差不多，不同的设计导致的效果天差地别。
比如，为什么有的疫苗接种两针，有的需要接种三针？原因很简单：两针免疫原性不够，不上三针保护效力怕是不够高。
说到提高免疫原性，大家可能最容易想到的是剂量。通常来说，在一定范围内，免疫原性和剂量是正相关的，但也会达到一定的瓶颈期，增加剂量就不太管用了；同时，剂量越高，安全性也可能越低。
对于重组蛋白疫苗，除了剂量探索，剩下的就是抗原和佐剂的优化。回到刚才那个问题上，为什么两针不行？个人猜测，要么是抗原设计不行，要么是佐剂不行。
反观Novavax采用S-2P（抗原是三聚体形态的S-2P蛋白）的抗原设计+黑科技的Matrix佐剂，两针后中和抗体可以到康复者血清的4倍，是一款相当优秀的重组蛋白新冠疫苗。得益于其突出的疫苗保护率和安全性数据，目前欧盟、韩国、日本等亚洲国家，已经相继获批其疫苗上市，并拿到了不少的订单。
那么，国产疫苗候选选手中，有谁能成为Novavax的挑战者吗？
从疫苗设计上，瑞科生物的疫苗可能是唯一能比肩Novavax的选手。因为它采用了三聚体抗原+新佐剂。
独特的抗原+佐剂，使得这个疫苗在I其临床试验当中表现很优秀，大有“黑马”之势。不仅中和抗体滴度不弱于mRNA疫苗，且对Delta、Omicorn都有较好的交叉免疫活性。
疫苗效果好的同时，安全性、耐受性表现也很好。I期临床未报告严重不良反应（SAE）或导致提前退出研究的接种后出现的不良事件（TEAE），未报告有临床意义的生命体征或临床实验室检查异常。这个疫苗不久后的II/III期临床结果值得期待。
总之，虽然全球已有多款新冠疫苗获批，但随着变异病毒的不断出现，对安全、优效、可及性好的新冠疫苗仍有紧迫的需求。
在新冠疫苗竞争的第二阶段，我们期待重组蛋白疫苗领域玩家能给我们带来更强力的新冠疫苗，也期待国产选手中，能够真正跑出与Novavax一试高下的“黑马”。