2023年4月10日，由上海金卫细胞组织储存服务有限公司提供支持，海南医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科和血液内科，以及清华大学医学院常智杰教授团队联合开展的研究者发起的临床研究（IIT）“人脐带间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗肺纤维性病变的安全性和有效性的随机、单盲、安慰剂对照Ⅰ期临床研究”项目启动会在海口市顺利召开。该项目是国内首次开展的间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗肺纤维性病变的临床研究项目。
特此，IGC组委有幸在9月8日至9月9日北京第七届免疫基因及细胞治疗大会前邀请到清华大学医学院长聘教授常智杰，分享他在干细胞领域的最新进展与思考。
常智杰教授现任清华大学医学院长聘教授，博士生导师。常教授于1978-1989年就读于西北农业大学并获博士学位，1995-1998在美国圣路易斯大学、华盛顿大学和阿拉巴马大学等医学院从事访问学者和博士后研究。1990-1995受聘西北农业大学副教授，1998-2005受聘清华大学副教授，2005年至今受聘清华大学教授。常教授专注于信号转导和肿瘤发生机理的研究，发表了包括Cancer Cell, Molecular Cell, Nature Communications, Cell Research, Oncogene, JCB, CMI和Theranostics等SCI期刊论文130篇，被引用6500多篇次。获北京市科技进步三等奖，青海省科技进步一等奖。目前担任《FEBS Letter》编委。
IGC组委：干细胞技术潜力无穷，目前可投入临床应用的主要是间充质干细胞，从您的角度，您觉得间充质干细胞相比于其他类型干细胞的优点在哪？在间充质干细胞领域内您有什么比较看好的热点方向或技术平台吗？
常智杰教授：
间充质干细胞相比于其他类型的干细胞来说，具有来源广泛，免疫原性低，多向分化潜能等特点，其分泌的多种因子具有抗炎和免疫调节的作用。间充质干细胞有丰富的不同的来源，比如脐带，胎盘，骨髓，脂肪，牙髓等等，找出这些间充质干细胞的特点和对应的适应症，系统的比较及机理研究很重要。同时，由于间充质干细胞具有广泛的调节免疫作用，其治疗的疾病种类也非常多。但是，这并不意味着一种间充质干细胞能够完全治疗几十种适应症。我目前看好的是对不同来源的间充质干细胞进行鉴定，或者进行一些修饰，确定出相应治疗的最佳干细胞种类。
IGC组委：外泌体可以间接发挥干细胞的作用，从而拓宽干细胞的应用场景，想请您谈谈您觉得外泌体领域中当前存在哪些关键性的挑战需要重点突破？以及您认为这个领域的发展前景如何呢？
常智杰教授：
首先是标准化和规范化：外泌体的研究缺乏一致的标准化和规范化方法。这导致了不同实验室之间的结果难以比较和复制。建立起规范的实验操作、样本处理和数据分析方法是一个重要的挑战。
其次是提取和纯化：外泌体的提取和纯化技术仍然具有挑战性。当前的方法往往耗时、低产量且易受污染。开发更高效、快速和可靠的方法来纯化和富集外泌体是非常必要的。
然后是鉴定和分类：外泌体的鉴定和分类也是一个挑战。目前流行的方法包括电镜观察、蛋白质组学和RNA测序等技术，但仍需进一步改进以提高准确性和精确度。
最后是生物学意义和临床应用：外泌体的生物学意义和临床应用潜力仍需进一步研究和探索。了解外泌体与细胞相互作用的意义以及其在疾病诊断、治疗和预后评估中的应用，对于外泌体领域的发展至关重要。
这里我想说明一点，我们目前对外泌体功能的研究都希望能够找出发挥生物学功效的单一成分，以期望按照西药的规范进行评价。但是，应当注意的是，外泌体的内容物成分复杂，如果按照传统的西药评价体系，那么就很难通过药物评审。
最近，在大量分析基因转录组数据中，科学家提出了“特征值（signature）”的概念，而并非单一基因的量值。我希望在对外泌体特征鉴定时也能以这种概念来评价。这需要同行的科学家一起来探讨。
如果能继续提高以上四个方面的技术和认识，那么外泌体作为一种去细胞化的应用，减小了风险，更易于储运，是非常有发展前景的领域。
IGC组委：今年4月，您和团队的“间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗肺纤维性病变”研究项目正式启动，对于此适应症的选择，您和团队在开展之初有做什么相关的考量吗？以及是否有一些最新的研究进展能和大家抢先透露下呢？
常智杰教授：
我们在最初选择适应症的时候是做过反复考量的。这里主要有两个方面的考虑。
一个是临床需求。肺纤维化病变是由不同病因造成的一种肺实质性改变的病理状态，它是慢性进展性的肺部疾病，在临床上目前还没有特效药物，所以，有很大的临床需求。而我们在临床前的动物模型研究中发现，间充质干细胞外泌体一方面通过具有炎症调节作用的细胞因子来实现其免疫调节作用，从而抑制肺部炎症反应和肺细胞的凋亡、抑制组织破坏因子并促进肺组织修复；另一方面，间充质干细胞外泌体雾化吸入后，聚集在肺部，可显著减缓肺纤维化的发生。让我们感到吃惊的是，在我们的实验中，发现了外泌体可逆转部分的纤维化病灶。大家知道，逆转纤维化是很困难的。如果外泌体能在这方面发挥作用，那将会有非常令人激动的应用前景。
我们选择适应症的另一个考虑是行业标准。《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》在2021年9月发布，“细胞生物学会”的《人干细胞来源细胞外囊泡通用要求》在2022年10月31日发布实施。这些原则中，没有明确具体的给药途径。为了安全起见，我们选择了相对安全和方便的给药途径，与之相应地选择了适合的适应症。同时我们也进行了严格的质量控制检测，包括外泌体均一性，浓度，活率，异常免疫学反应，生物学效力，内毒素，无菌，抗生素残留，人源病毒，支原体等一系列质控指标。
从目前入组的临床病人的治疗效果来看，安全性是毋庸置疑的，同时也看到了一些积极的有效性的数据，包括但不限于肺部纤维化的改变以及病人运动能力的增强，我们会在进行统计之后发布数据。
IGC组委：您和团队曾发表论文并认为间充质干细胞通过调节巨噬细胞改善炎症相关疾病的发生，想请您简单介绍一下这一过程的机制，以及希望您谈谈日后您和团队关于干细胞领域的研究规划会集中于哪些方面？
常智杰教授：
间充质干细胞通过调节巨噬细胞的功能来改善疾病的发生。巨噬细胞是免疫系统的重要组成部分，能够参与炎症反应并产生多种细胞因子。
MSCs对巨噬细胞的调节作用主要通过两种方式实现：直接接触和分泌细胞因子。
首先，MSCs可以直接接触巨噬细胞，通过细胞间的相互作用来调节巨噬细胞的活性。这一接触可能导致MSCs释放出一些可溶性因子，如表面受体介导的信号分子。这些因子可以通过调节巨噬细胞的分化、增殖和活性来影响它们的功能。例如，MSCs可以抑制巨噬细胞的分泌炎症因子的能力，减轻炎症反应。
其次，MSCs可以通过分泌细胞因子来调节巨噬细胞的功能。MSCs可以分泌多种细胞因子，如交联素、趋化因子和生长因子等。这些细胞因子能够调节巨噬细胞的极化状态，使其从促炎型（M1型）向抗炎型（M2型）转变。M2型巨噬细胞具有减轻炎症反应和促进组织修复的能力。
我们将来关于干细胞领域的研究规划主要集中在间充质干细胞外泌体上。根据我们已有的数据，外泌体是一个非常值得挖掘的宝库。外泌体作为一种双层磷脂小型囊泡，内含有蛋白质、核酸、生物活性脂质等多种生物活性分子，可以作为信息传递介质，也可以作为组织修复和再生的促进剂、更能为免疫调节以及肿瘤治疗提供潜在策略。
IGC组委：非常感谢常教授的精彩分享！敬请期待常教授在IGC会议现场带来更多精彩分享！