近几年，药物研发领域内被偶然发现了一种新的技术——分子胶，分子胶通过将蛋白质黏合在一起，改变两者之间的相互作用，从而发挥特殊功能。
与PROTAC相比，分子胶在成药性方面极具吸引力，其分子量相对较小，具有更高的膜渗透性、更佳的药代动力学特性以及更好的可开发性，是一种极有潜力的药物开发策略。
特此，BPI组委有幸于8月15-16日上海BPI2023 生物医药创新系列会议会前邀请到达歌生物的联合创始人兼首席科学家，上海科技大学生命科学与技术学院仓勇教授分享他在分子胶技术领域的最新进展与思考。
仓勇教授
仓勇博士是上海科技大学生命科学与技术学院教授，也是达歌生物的联合创始人兼首席科学家。他是蛋白泛素降解领域的专家，专注研究新型分子胶药物的筛选和作用机制，以及这类药物在肿瘤靶向治疗和免疫治疗中的应用。仓勇博士在复旦大学生物化学获得本科学位，随后于爱因斯坦医学院分子遗传学获得博士学位，在哥伦比亚大学完成博士后训练，并曾担任桑福德伯纳姆医学研究所助理教授和浙江大学教授。
BPI 组委：80%以上的靶蛋白都曾被认为是不可成药靶点，而随着TPD技术的发展，“不可成药”的魔咒正逐渐被瓦解，您认为随着TPD技术的逐渐成熟，肿瘤等疾病对于人们的健康威胁是否会大幅降低？
仓教授：
我觉得不会大幅降低，蛋白降解研究只是我们基础研究的一个延伸而已。肿瘤作为一个物种与我们人类是共生的，甚至比我们人类更具进化优势，因为它可以超越我们人体对它这种生命体的约束，能够比正常的细胞有更强的生长优势，所以大家一般都认为肿瘤被彻底清除的可能性非常小。
但是我们可以通过研究来了解肿瘤发生发展及其和免疫系统的关系，例如肿瘤逃脱免疫系统杀伤的机制等，从而帮助我们更好地控制肿瘤。所以我觉得任何一个科学家以及公司都不能断定将来我们能够完全免除肿瘤，但是在一定程度上的改善是肯定能够做到的，比如延长肿瘤病人的生命或降低患者承受痛苦等。
在肿瘤研究中，约80%的靶点是不可成药的，如果我们能够靶向这类靶点，也确实可能为患者带来帮助。因此TPD拓展了原有小分子药物的一些限制，通过直接杀死癌症细胞或帮助免疫系统以达到抑制肿瘤生长的目的。
蛋白降解有两个主流的方向，一个是PROTAC，一个是分子胶，两者各有利弊。在不可成药靶点的领域中，分子胶的帮助是较大的。分子胶不需要PROTAC所必需的靶点结合口袋，只需靶点上具有一个特定构象的分子特征（degron），分子胶就能够促使该靶点蛋白和E3泛素酶结合，并最终诱导靶点蛋白的降解。
BPI 组委：当前有许多颇具潜力的新兴TPD技术，例如PROTAC、LYTAC等，因为您是蛋白泛素降解领域和分子胶领域的专家，所以希望您谈谈分子胶相比于同领域的其他技术所具有的独特优势，以及分子胶技术未来的发展趋势会是怎样的？
仓教授：
我首先介绍一下分子胶的优缺点，其次再谈一下它将来的发展。分子胶最大的优势是它的成药性，例如我们当前有两个blockbuster分子胶药物（Revlimid和Pomalyst）已经被批准用于治疗多发性骨髓癌和其他癌症，机制是通过劫持CRBN泛素连接酶，招募并清除恶性B细胞生存所依赖的转录因子IKZF1和IKZF3。分子胶能够成药的一大原因是因为它自身是一个传统的小分子，分子量基本都在500Dalton以内。而当前一些新的蛋白降解技术例如PROTAC或其它一些TAC，往往需要一个linker将E3泛素酶和目标蛋白链接，所以不可避免地会存在分子量很大、成药性难等问题。而分子胶的分子量很小，且各种理化性质都很符合传统小分子药物的特征，因此具有很好的成药性。
但是目前，分子胶最大的缺点就是不可设计，和PROTAC相比，分子胶往往都是被“发现”后再验证其功能，而非被“设计”，所以在分子胶领域最大的挑战就是如何从零到一，即如何找到一个全新的分子胶以降解一个全新的不可成药靶点，这也是当前全世界范围内都在面临的挑战。也正是因为分子胶对于不可成药靶点的独到之处，不光是像诺华、BMS等大厂，许多Biotech也都在用不同的方法寻找新的分子胶，当然也包括我们达歌生物。
分子胶本身也是基础研究中十分重头的方向。对于我们分子胶的研究者或者制药科学家来说，创造性地发现一个全新的分子胶是非常令人振奋的，基础研究包括底物招募动力学、复合物晶体结构、新型E3靶向分子等的进步都将最终驱动分子胶的理性设计，给小分子药物开发带来新的辉煌。
当前小分子治疗仍然颇具前景，只是我们暂时缺乏一些更好的手段去找到全新的小分子并治疗疾病。
BPI 组委：分子胶的研究过程中存在许多挑战，达歌生物利用自研的AI算法预测分子胶靶点且达成了较为理想的效果，想请您谈谈您和团队在利用AI过程中的心得体会？也想请您分享在新靶点探索方面的领先经验？
仓教授：
AI制药对我们来说本质上也是一种新型的工具，其机制就是输入数据，通过算法给我们输出一些不同概率的结果。这个数据有两个方面：
一个是我们拥有自主产生的庞大数据库，库中存有一万余个分子胶和类分子胶的数据，例如不同的理化性质、细胞杀伤的特性等。我们通过海量的分析去寻找和确认某些分子的性质是否能够促进其成为分子胶。而这类工作我们选择外包给AI CRO公司。
另一方面，达歌生物已经发现了一些全新的靶点。当前市场上公共领域中有六个已知的靶点，我们经过大量的探索又发现了七个全新的分子胶的底物，其中有些是很明确的疾病靶点，我们已经在往IND-enabling阶段努力。对于非疾病靶点，我们也很感兴趣，所以对这13个靶点我们都已经有非常深刻的理解。基于这些靶点结合分子胶部位的primary sequence、secondary motif和topology，我们设计了一种AI算法，并用以探索人体细胞中的2万多个蛋白质结构，发现了3800多个蛋白具有我们所认为的可降解的共性。因此我们和一些跨国药厂做了BD，依据不可成药的靶点清单，MNC和达歌生物合作来筛选分子胶降解药物。
达歌生物是中国唯一一家专注于全新分子胶发现的公司，我们定义的分子胶企业的范畴为从零到一找到全新的底物，从这个意义上看，全球的分子胶公司应该为十家左右。而我们合作的那家跨国药厂之所以选择我们也是基于我们发现新靶点的能力，更重要的一点是我们有强大的验证手段，这是一个综合的能力。首先需要证明某个特定的分子胶能够招募底物，随后能够至E3上形成一个三元复合体，并导致底物的泛素化，这一切都需要我们标记结合位点，甚至进行解构。在这一过程中，达歌生物具有强大的竞争力。
我们建立新技术平台GlueXplorer的目的仍然是寻找新的分子胶并推向临床。在此平台上，我们已经有三个比较成熟的项目，其中最成熟的是一个first-in-class RNA结合蛋白的项目，这也是个公认的不可成药靶点。我们基于GlueXplorer平台已经找到了一个全新的分子胶，将该靶点降解从而抑制肿瘤生长。目前，该项目已处于IND-enabling的阶段，预期明年中旬在美国递交IND。同时，全球十大跨国药厂中有半数在和我们谈这个项目的许可，这也是非常令人振奋的一件事。
BPI 组委：达歌生物设计了独特的GlueXplorer分子胶发现平台，而且成功发现了全新的分子胶靶点，因此达歌生物也受到多家MNC关注，最后也想请您作为公司的联合创始人兼首席科学家，和大家谈谈对公司未来的展望和规划。
仓教授：
我先为大家介绍一下我们达歌生物的共同创始人兼CEO邹丽晖博士，我们对待科学的态度将我们吸引到一起，从而诞生了达歌生物。邹博士是北大本科，康奈尔博士，MIT的MBA。她的工作经验十分丰富，管理咨询、大型药厂和小型Biotech均有涉猎，现在全面负责达歌的管理运营。我主要是负责前期的研发，到了开发阶段是CDO钱晓冰博士负责。钱博士具有美国临床开发的经验，曾在Regeneron担任head of translational medicine，负责项目的临床转化。我们达歌生物是一个商业化运作机构，以制药、创新为基础，以服务患者为核心理念。我认为能和这么多志同道合的专家、同伴一起，我们会更有信心对中国Biotech的发展、优化作出贡献。对于前景，我认为应当回到做药的本质，也就是我们应当针对具体的临床问题，做出全新、高效而且安全的药物，这也是达歌生物的本职任务。
BPI组委：非常感谢仓教授的精彩分享！敬请期待仓教授团队窦好博士代表出席BPI 2023会议现场并进行主题报告：《靶向不可成药靶点的分子胶研发》，分享她和团队在蛋白降解和分子胶领域更多进展与领先经验！
更多精彩干货内容，敬请关注BPI2023生物医药创新系列——新型化学药与小核酸药物论坛上海现场！