泛KRAS抑制剂吹响战斗号角
原创 氨基君 2024年07月16日 20:31 北京
KRAS绝对是一个值得高度关注的领域。G12C已经打破了靶点难以成药的历史，而G12D的持续深入更是为这个领域添了一把火。
现在，针对KRAS的终极战役——Pan-KRAS的研究也正如火如荼地推进。
年初，Revolution公司满怀信心，计划在下半年直接从1期临床试验跳到3期，启动分子胶RMC-6236的3期临床试验。
这在外界看来，难免有些激进。然而，7月15日，Revolution公布的RMC-6236作为胰腺癌二线疗法的最新数据，似乎支撑了其激进的打法：
根据最新的数据，RMC-6236单药治疗二线胰腺癌，PFS可能是现有标准疗法的4倍左右。
与此同时，国内药企也在奋起直追。7月初，加科思的JAB-23E73获批进入临床试验，成为全球进度领先的泛KRAS抑制剂之一。
一场围绕泛KRAS抑制剂战斗号角吹响了。
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KRAS的终极之战
能被称作KRAS终极之战，Pan-KRAS的价值显然不言而喻。具体来看，其价值在以下三个层面得到体现：
第一，更广泛的覆盖群体。众所周知，KRAS突变分为多个亚型，无论是针对G12C、G12D还是其他GXXX，都存在很大的局限性。而Pan-KRAS的目标则是一劳永逸，实现对更多KRAS突变类型的覆盖，其临床价值将比针对单一突变的药物更高。
这最终也会在商业价值层面得到体现。全球每年有270万患者携带KRAS突变。仅从这个角度来换算，Pan-KRAS的市场价值大约是之前市场高度关注的KRAS G12C抑制剂的8倍左右。
第二，能够解决耐药性问题。例如，在当前的临床方案中，一般是先在KRAS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用Pan-KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。
此外，Pan-KRAS抑制剂还可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。
第三，与其他靶向药物联合使用，具有更好的治疗效果。例如，与针对SOS1、SHP2等相关靶点的药物联用，以彻底阻断RAS突变的促癌作用。这样可以增强抗肿瘤的综合效应，同时降低毒副作用。
综合上述三点来看，Pan-KRAS药物绝对有成为现象级重磅炸弹的潜力。
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领跑者Revolution
在这一领域，进度最快也最具野心的，是Revolution。
Revolution的RMC-6236作为一款泛RSA抑制剂，其在2023年的ESMO大会上公布的RMC-6236-001 1/1b 期试验，在非小细胞肺癌和胰腺癌领域，展现出不错的结果。
具体来看，该临床试验旨在评估 RMC-6236作为单一疗法治疗携带KRAS的晚期实体瘤患者。截至2023年10月12日的数据提取，共有111名 NSCLC（n=46）或PDAC（n=65）患者接受了每日一次（QD）剂量水平的治疗，剂量水平从80mg到400mg不等。
评估患者中常见的KRAS突变包括 G12D、G12V、G12R、G12A 和 G12S，所有患者既往均接受过适合肿瘤类型和分期的标准治疗，NSCLC患者既往接受过两线治疗的中位数（范围1-6），而PDAC患者接受过既往三线治疗的中位数（范围1-7）。
在40例疗效可评估的NSCLC患者中，客观缓解率为38%，疾病控制率（DCR）为85%；在46例疗效可评估的PDAC患者中，客观缓解率为20%，DCR为87%。
确认的客观反应包括携带KRAS突变G12D、G12V或G12R的肿瘤，并且在所有KRAS突变（包括G12A和G12S）中观察到疾病控制。
年初，Revolution表示，考虑到1期临床的积极信号，预期在下半年启动NSCLC患者二线治疗的3期研究和PDAC患者二线治疗的3期研究。
正是基于ESMO的积极数据，Revolution迎来了估值回归，去年11月份至今公司股价涨幅已经超过1倍。
眼下，最新发布的数据无疑为其关键临床增加了信心。
7月15日，Revolution 公布的RMC-6236的1b期临床积极结果显示，在胰腺癌领域，RMC-6236单药潜在战斗力相当强悍：
截至数据截止日期，携带KRAS G12X突变的肿瘤患者的中位PFS为8.1个月，而携带G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS为7.6个月。
Revolution的开放标签 1/1b 期临床试验没有化疗组，因此没有与标准护理的头对头比较。
但公司表示，接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率，PFS为2-3.5个月。
也正因此，Revolution宣布，已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。
当然，Revolution的野心自然不满足于只针对NSCLC、PDAC的二线疗法。其还计划将RMC-6236扩展至早期治疗线，以及更广泛的癌种。
看上去，暂时领先的Revolution想要在这场终极之战中，拿下更多的份额。
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谁能做得更好？
尽管Revolution野心勃勃，但考虑到这场竞争还在早期，不同药物的机制不同，在临床表现上注定也会完全不同。谁能获得最后的胜利，我们尚不能断言。
但对所有参与者来说，Pan-KRAS抑制剂要想做得更好，需要关注以下几个关键点。
第一，针对KRAS（ON）、KRAS（OFF）状态能否做得一样好？
KRAS正常情况下像一个开关，可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时，结合了GTP，向细胞内传递生长和分裂的信号。信号消失后，它将GTP水解为GDP，转为“OFF”状态。
如果不能同时很好地抑制两种状态的KRAS，可能无法完全阻断下游信号通路，容易产生耐药性等问题。从目前的入局者来看，不同分子同时抑制两种状态的能力存在较大差异。
第二，是选择Pan-KRAS还是Pan-RAS？
RAS蛋白有三个家族成员：KRAS、HRAS、NRAS。目前，不同机制药物的策略有两类：
一类是同时针对所有RAS蛋白，如RMC-6236对KRAS、HRAS、NRAS无差别打击；另一类是只针对KRAS，而不针对HRAS、NRAS，如JAB-23E73，对HRAS、NRAS的选择性是KRAS的3000倍以上，不抑制HRAS和NRAS。
哪一类策略更好，还有待验证。但现有研究表明，在KRAS突变的肺癌中，野生型HRAS和NRAS可能抑制突变KRAS的活性。也就是说，KRAS突变可能诱发癌症，而HRAS和NRAS则可能抑制KRAS并杀伤肿瘤。
在动物模型中，同时敲除KRAS、N-RAS和H-RAS是致命的，实现平衡抑制肿瘤和减少毒性的用药剂量难以达成。
也就是说，Pan-RAS抑制剂可能具有潜在毒性。如果想要杀伤肿瘤，我们需要抑制KRAS，但可能要避免抑制HRAS和NRAS。
第三，是否对野生型KRAS有足够高的选择性。
Pan-(K)RAS抑制剂需要考虑的一个问题是，如何避免抑制野生型KRAS功能而产生的耐受性问题。如果对野生型KRAS没有足够高的选择性，在治疗过程中可能对正常细胞造成较大损害。
总的来说，泛KRAS的竞争，是一场既要、还要的比试。那么，谁能脱颖而出呢？