打败全球“药王”的双抗，其PFS和OS究竟如何
2024年07月14日 18:52 经济观察报
7月12日，在一场投资者交流会上，康方生物（09926.HK）IR总监张倩回答了市场关心的康方生物一款双抗的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）相关问题，“中国入组病人受到很多后线治疗的干扰，尽管这样，这部分病人的临床OS曲线分离情况已经非常好。大家耐心等待我们的数据读出就好”。
前述双抗为自主研发的全球首创双抗药物依沃西单抗，这款药靶向PD-1/VEGF两个靶点。康方生物在5月底宣布，依沃西单抗在一项名为HARMONi-2的III期临床试验中证明了比全球“药王”K药拥有更好的临床疗效：显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。
K药是默沙东（MRK.US）的明星PD-1产品，2023年以250亿美元的销售额登顶全球“药王”宝座。获胜结果广泛传播后，默沙东首席医学官Eliav Barr公开表示，依沃西单抗可能是另一种治疗选择，这对患者来说是个好消息。在默沙东的许多研究中，PFS数据是积极的，包括在肺癌中，但总生存期（OS）稍微更难呈现。患者、监管机构、支付方等等将关注OS，“我们将拭目以待”。
因为康方生物只公布了临床试验的期中分析结果，未公布数据详情。Eliav Barr的表态也引来市场上许多关于OS数据的疑问，PFS的获益能否转化为OS的获益？
PFS、OS和HR
在康方生物最近几项广受关注的临床试验中，PFS、OS和HR是高频词汇。
PFS的全称是Progression Free Survival，对应的中文意思是无进展生存期，指患者从随机化入组到出现疾病进展的时间。
PFS在抗肿瘤药物的临床试验/研究中是非常常用的一个研究指标，通常作为临床试验/研究的主要终点，用来判断所研究的抗肿瘤药物的临床疗效。PFS时间长，说明所研究的药物疗效好；PFS时间短，说明所研究药物的疗效不好。
OS的全称是Overall Survival，对应的中文意思是总生存期，指患者从随机化分组到因任何原因死亡的时间。换言之，OS指从治疗开始患者活了多久。
OS也是很多抗肿瘤药物的临床试验/研究设置的主要观察指标，侧重于观察所研究药物对肿瘤患者存活总时长的影响。OS时间越久，意味着这款药物能为患者提供的生存时间更长。
还有一个概念是HR，其全称是Hazard Ratio，对应的中文意思是风险比，指跟对照组相比出现终点事件（如疾病进展或死亡）的倍数。风险比越低代表出现终点事件（如疾病进展或死亡）的可能越低，治疗效果越好；风险比越接近1，说明治疗效果越不显著。
HARMONi-2是一项注册性III期随机、双盲（研究者和受试者都不知道分组情况）临床试验，依沃西单药与帕博利珠单药直接进行头对头临床试验，针对的适应证是一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。HARMONi-2在中国进行，主要研究终点为无进展生存期。
不过，康方生物目前只公布了HARMONi-2的部分结论，其表示详细数据将在之后的全球学术会议上公布。
康方生物创始人兼董事长夏瑜此前告诉经济观察网，顶级学术会议和期刊对临床试验的结果是否属于初次发布有要求，已经约定的无法更改，既往有企业不遵守条约提前公布数据，最后被会议取消报告资格。而临床研究结果是所有研究者的共同心血，尤其是依沃西单抗这种全球首创产品的学术成果，对于申办方和研究者都非常珍贵，对后续一系列事宜都有着重大影响，所以康方生物目前无法公布详细数据。
OS获益
Eliav Barr说，已经有大量数据研究了VEGF抑制剂在肺癌中的应用。“我们已经进行了大量的VEGF抑制研究，包括与Keytruda（即K药）联用”，但OS是更难呈现的。
对于Eliav Barr的表态，夏瑜告诉经济观察网：“新药研发总是不断迭代创新的过程，开发更具价值的疗法是所有制药人的共同目标，拭目以待依沃西后面的数据吧。”
Eliav Bar的发言看不出来特指依沃西单抗的哪一项临床试验，HARMONi-2的PFS获益能否最终转化为OS的获益，在康方生物公布结果之前也无从得知。
值得注意的是，依沃西单抗在海外的III期临床试验HARMONi由康方生物的合作伙伴Summit主导，这项试验设置了两个主要终点：PFS和OS，所以两个终点是否达到对获批都很重要。
据券商测算，如果依沃西单抗在美国上市，这款药会分掉K药约50亿美元的市场。因此，海外临床的OS获益也备受关注。HARMONi研究预计在2024年下半年完成入组，入组人数约420人。
经济观察网获得的一份录音显示，在康方生物7月3日的投资者交流会上，依沃西单抗另一项HARMONi-A研究的PI（主要研究者）、中山大学肿瘤防治中心教授张力表示，因为美国和中国后线治疗的差别，美国的HARMONi研究在美国取得OS显著结果，比在中国更加容易。而目前在HARMONi-A研究中，OS已经有了获益趋势。
HARMONi-A与HARMONi为同适应证研究。根据公开信息，HARMONi-A研究的中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案的中位OS为17.1个月，对照组的中位OS为14.5个月。依沃西联合方案组观察到OS有明显延长趋势，HR为0.77。
关于美国和中国后线治疗的差别，张力进一步解释，在HARMONi-A研究中，治疗组是依沃西单抗联合化疗，对照组是标准治疗方案化疗，已经做出了PFS的强阳性结果。并且以这项临床研究为基础，依沃西单抗已经获批上市，适应证为联合化疗用于EGFR-TKI耐药的非鳞状非小细胞肺癌。
张力称，在中国的医疗环境下，假设对照组病人疾病进展出组了，如果发现自己用的是对照药物，而依沃西临床数据很好，并且已经获批上市，那么大部分患者都会想尽办法继续再使用依沃西。这就造成了无论是治疗组和对照组最终都会用依沃西治疗的局面，这种情况下想要在OS上拉开差距，难度就大很多。但是即便在这样的情况下，HARMONi-A研究目前的OS获益趋势也是明显的。
美国的情况和中国不太一样。第一，美国的病人以商业保险为主，很少能负担得起自费购药费用；第二，美国对于EGFR-TKI耐药的病人没有其他免疫疗法，标准疗法就是化疗，患者出组后也没有更加先进的后线治疗药物。这两个条件意味着后线治疗对OS的影响很小，所以PFS能够转化成OS。
多位创新药研发人士告诉经济观察网，OS因为受到后线治疗干扰所以数据更难呈现，在国内几乎是所有抗肿瘤新药研发共同的问题。
张力表示，投资人可能都想提前知道OS能不能做出来，但通常意义上，除了药物疗效更好，OS获益也和样本数量有一定相关性。“如果HARMONi-A研究纳入1000个病人，那么依沃西的OS曲线可以获益很显著。但问题是，我们目前的研究设计终点是PFS，320个病人对应的POWER（统计功效）值高达89%，这意味着无论做多少次研究，基本都可以重复出同样的PFS显著结果。基于此，我们没有必要为了做出一个特别大差异的OS值，去拓展试验，这涉及成本、获批时间、伦理性等等。”
“HARMONi-A入组了320人，已经看到这样的OS获益趋势。可能你们投资人觉得0.77这个值不是特别明显，但是对于医生和病人来说，这种获益是非常重要的。”张力表示。