如何看待PD1/VEGF双抗
原创 追 溯AB 2024-06-04 20:41 江苏
PD1/VEGF双抗随着康方数据爆出，PFS决定性胜出已是毫无争议的事实，对于OS还有很大不确定性，这是当下大多数人的疑虑。也是默沙东首席医学官质疑之处。Fierce做了相关的报道。
Ivonescimab与 Keytruda 相比，显著延长了肿瘤 PD-L1 表达阳性患者的无进展生存期 (PFS)。是本次引爆行业的关注热点。
默沙东首席医学官Eliav Barr 博士在 ASCO 2024 会议期间接受 Fierce Pharma 采访时表示：“这对患者来说是个好消息，或者可能是另一种 [治疗] 选择。”
“问题在于，”Eliav Barr继续说道，“已经有大量数据研究 VEGF 抑制剂在肺癌中的作用。而且我们已经对 [Keytruda] 的 VEGF 抑制进行了大量研究。在我们的许多研究中，PFS 呈阳性，包括肺癌。但 [总体生存率] 难以显示出优势。”
在针对一线 PD-L1 阳性 NSCLC 的 3 期 LEAP-007 临床试验中， Keytruda 和 Lenvima 联用，与 Keytruda单药相比，疾病进展或死亡风险显著降低了22%，但总体生存率下降了 10%。
但是在看待PD-L1低表达的患者的问题上，KEYNOTE-189/407临床试验中显示K药的治疗效果低表达差于高表达患者，Eliav Barr博士回答到：“他们（AK112）会（超过）吗？也许吧。我不知道。我们拭目以待。”这在一定程度上表示AK112在PD-L1低表达的情况下有超过K药的可能，当然还是要以数据说话。
与此同时，Tecentriq联用Bevacizumab在IMpower150临床试验中相比于Tecentriq单药也未展现出OS获益。
从目前的数据来看，无论PD1抗体联用VEGF抑制剂，还是PDL1抗体联用VEGF抑制剂在非基因驱动的非鳞状非小细胞肺癌，是无OS获益统计学意义。
AK112重点打的一张牌是鳞状非小细胞肺癌，因肺出血等VEGF抑制剂相关副作用，鳞状非小细胞肺癌成为VEGF抑制剂开发禁区。但从AK112的开发数据来看，AK112对于鳞癌和非鳞癌的安全性相当，并没有出现显著的差异。当然不排除筛选了入组条件。
同时再看OS获益程度，鳞状肺癌与非鳞状肺癌相比，获益明显，100多名患者参与的临床试验，可以进行初步参考。
贝伐珠在AVF0757g临床试验中，观察到初步疗效，然而在 13 名鳞状 NSCLC 患者中，有 4 例 (31%) 患有严重 PH（肺出血）。后续，又开展AVF3744g临床试验，选择没有PH基线风险因素的受试者，并推迟贝伐单抗用药时间，为经化疗后细胞恢复和上皮细胞愈合留出时间。但很不幸依然发生了一例3级肺出血事件，后来进展为4级肺出血，最后死于疾病进展。虽然发生一例，发生率较低，但是研究者认为样本也少，一旦样本加大也很难去避免这类情况的发生，这也致使鳞状非小细胞肺癌成为贝伐珠永远的禁区。
我们从以上两个临床来看，即便如何精选患者，依然有肺出血的可能，而从AK112的临床来看，这一副作用并未发生。当然还是要看其在美国临床的开发情况。不过，鳞状肺癌组咳血的情况还是稍重于非鳞癌组，SQ组任何级别咳血占9.5%（6/63），≥3级占1.6%（1/63），Non-SQ组任何级别咳血占4.2%（3/72），≥3级为0。后续临床仍需要继续观察。
AK112要想获得 FDA 在一线 NSCLC 治疗中的批准，很可能需要总体生存率的提高。毕竟有信达生物的前车之鉴，当然除了PFS以外，信达的另外一个点是不能反应美国人群。或者头对头进行非劣研究，这样也能够增加上市的可能性。
但从另一方面考虑，PD1/VEGF这样一个双抗，在一个PD1+ADC取代PD1+化疗的背景下，是一个可以去考虑的点。
从目前的数据来看，PD1+ADC已经取得不错的进展，但只要少数批准上市，如K药联合NECTIN4 ADC，大多数仍未上市，更未成为标准疗法，把PD1单抗替换成PD1/VEGF双抗，两者联用势必在未来大有前景。不可否认的是PD1/VEGF双抗，大多数情况下，PFS要优于PD1单抗。
在实际人群中，有一部分是VEGF抑制剂敏感人群，或者说VEGF抑制剂敏感肿瘤，而非PD1抑制剂敏感，其实在临床前的研究中也是如此，有些肿瘤是VEGF抑制剂敏感型，具有良好的抑瘤效果，而对PD1相应不佳。但相比于单纯的VEGF抑制剂，多了的PD1抗体能够对于系统性转移肿瘤有一定抑制效果。比如说结直肠癌，肝转移患者，从理论来看，用PD1/VEGF这样的双抗其实再合适不过。
在临床前的研究中，能够明确发现VEGF抗体能够增加T细胞的浸润效果。
如果未来仍旧是以免疫治疗为基础肿瘤治疗场景下，PD1/VEGF联用ADC可以替代PD1+化疗的现有治疗，从而从K药的地盘里分一杯羹。毫无疑问的是，目前AK112已在国内获批，当然以国内支付能力来说，目前的价格还是相当大的负担。