“不可成药靶点”新曙光丨KRAS G12D抑制剂研究进展汇总
原创 Sephirah Biotech前瞻 2024-05-23 10:55 上海
本期看点
KRAS G12D相较于KRAS G12C，KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。围绕KRAS G12D靶点进行的药物研发也处于激烈竞争之中。
KRAS G12D抑制剂Revolution Medicines, Inc.在研的RMC-9805、祐森健恒在研的UA022，以及其他已经处于临床研究阶段的KRAS G12D抑制剂，都会在本文进行罗列展示。
KRAS抑制剂一直追踪曾经有着“不可成药靶点“之称的KRAS靶点相关抑制剂的最新前沿进展。
KRAS信号通路
（cited by：doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2098）
目前在KRAS G12C位点突变上已经有药物成功上市，如Krazati（adagrasib）、Lumakras（sotorasib）。国内加科思KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（JAB-21822）拟纳入优先审评，适用于既往接受过至少一线系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
具体信息见：加科思KRAS抑制剂肺癌适应症拟纳入优先审评，胰腺癌数据可观
KRAS G12D抑制剂丨RMC-9805
相较于KRAS G12C，KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。围绕KRAS G12D靶点进行的药物研发也处于激烈竞争之中。
2024 AACR大会上也公布了KRAS-G12D抑制剂RMC-9805的初步研究结果。Discovery of RMC-9805, an oral, covalent tri-complex KRASG12D(ON) inhibitor. John E. Knox, Redwood City, CA
RMC-9805 Chemical Structure（CAS No.: 2922732-54-3）
口服共价突变选择性KRAS抑制剂RMC-9805首次用于KRAS-G12D突变实体瘤患者，这标志着1/1b期临床试验的开始。在KRAS G12D突变各类肿瘤活体中，57%达到客观缓解，77%达到疾病控制，目前I期研究正在开展中，有望进一步拓展KRAS的药研市场，获益广大患者。
Revolution Medicines pipeline
使用RMC-9805对患者进行给药，是Revolution Medicines的一项重大里程碑，标志着公司第三个口服RAS抑制剂正式进入临床评估阶段。Revolution Medicines现在正在研究三个高度创新的RAS抑制剂，且它们具有互补的特性——RMC-6236适用于由多种RAS突变引发的癌症患者，而另外两款抑制剂中，RMC-6291的靶点为KRAS G12C，RMC-9805的靶点为KRAS G12D。
KRAS G12D抑制剂丨UA022
2023年11月20日，祐森健恒生物医药（上海）有限公司宣布已与阿斯利康就临床前阶段的靶向KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得UA022的研究、开发和商业化的全球独家授权许可。祐森健恒将有资格获得2400万美元的首付款，此外还将获得最高达3.95亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。UA022是一种有效的、选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物。
鉴于KRAS G12D抑制剂的巨大应用前景，不少企业开始研发和布局。
在研究阶段的KRAS G12D抑制剂
（cited by：doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2098）
持续跟踪该靶点药物研发前沿进展，期望在曾经有着“不可成药靶点”之称的KRAS靶点上，有更多的抑制剂能够获批上市，惠及更多患者。