Nature再添证据：先用双免疫治疗，预后更好！
原创 东山之石 2024-05-23 00:24
根据NCCN指南：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的双免疫治疗 和 BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双靶向治疗，都是BRAF V600突变的黑色素瘤的一线治疗方案，且都是1级推荐。
图1.NCCN指南那么，对于临床医生而言，应该首选哪个方案？
在上一篇文章中，我们详细分析了《Journal of Clinical Oncology》发表的一篇III期RCT研究的论文，其结果显示：与先用双靶向治疗、疾病进展后再用双免疫治疗的患者相比，先用双免疫治疗、疾病进展后再用双靶向治疗的患者具有显著更优的生存预后。详情可点击阅读：网页链接{JCO：都是一线治疗方案，双免疫联合 显著优于 双靶向联合}
JCO发表的这项研究中，双免疫治疗用的是纳武利尤单抗（PD-1抗体）+伊匹单抗（CTLA-4抗体），双靶向治疗用的是达拉非尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）。
今年1月份，Nature的子刊《nature communications》（一区，IF 16.6分）发表了另一篇研究论文（SECOMBIT研究）。在这项研究中，双免疫治疗还是使用纳武利尤单抗+伊匹单抗，而双靶向治疗改为康奈非尼（BRAF抑制剂）+比美替尼（MEK抑制剂），结果得出一致的结论。
SECOMBIT研究是一项随机、三臂、非比较、开放标签的II期试验，研究对象仍然是不可切除的III期或IV期BRAF V600突变的黑色素瘤患者，按1:1:1随机分为三组：A组（先靶向、后免疫）：患者先接受康奈非尼+比美替尼治疗，直至疾病进展，随后接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗，至第二次疾病进展；
B组（先免疫、后靶向）：患者先接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗，直至疾病进展，然后接受康奈非尼+比美替尼治疗，至第二次疾病进展；
C组（靶向-免疫-靶向的“三明治”疗法）：患者先接受8周的康奈非尼+比美替尼治疗，然后接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗，直至疾病进展，随后再接受康奈非尼+比美替尼治疗，至第二次疾病进展；研究的主要终点是总生存期（OS），一个重要的次要终点是总无进展生存期（TPFS：从随机化开始至第二次疾病进展的时间）。
结果：共纳入206例患者，其中A组69例、B组69例、C组68例。
经过中位43个月的随访，三组的4年TPFS率、4年OS率分别如下：
图2.研究结果
图3.TPFS（左）和OS（右）的生存曲线这是一项非对比的II期研究，所以没有正式的统计学检验，没有P值；但从数据的大小来看，先接受双免疫治疗、疾病进展后再接受双靶向治疗的患者（B组），4年的TPFS率和OS率都是最高的，而先接受双靶向治疗、疾病进展后再接受双免疫治疗的患者（A组），4年的TPFS率和OS率都是最低的。
总之，本项II期研究的结果与上述JCO的大三期研究结果一致：对于BRAF V600突变的晚期一线黑色素瘤患者，应该首选、优选PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的双免疫治疗，疾病进展后再考虑使用BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双靶向治疗！
正如我在 网页链接{JCO：都是一线治疗方案，双免疫联合 显著优于 双靶向联合} 中所说的：免疫治疗的本质是解除免疫抑制、激活机体的免疫抗肿瘤功能，而一旦免疫功能被调动起来之后，免疫细胞的复制／增殖是一直在体内进行着、一直监视着肿瘤细胞的一举一动，实现疗效的持久性。而化疗和靶向药则不具备这样的特点，化学药物一旦被代谢完或血药浓度降低到一定程度时，就没有抗肿瘤效果了，并不存在持久抗癌的情况。注：在本公众号的对话框里回复三位数字“208”，可下载本研究的原文献。
延伸思考：
其实不单单是黑色素瘤面临这样的选择，很多疾病（包括非肿瘤疾病）都会有多种治疗方案可选择，都会面临应该首选哪种治疗方案的问题。所以，上述这两项研究可以给我们很大的思考和参考：何不尝试通过研究来回答这些问题？！
我在 网页链接{HER2 正式成为第三个泛癌种治疗的标志物；回顾妇瘤数据，展望未来研究方向} 这篇文章中说过：肿瘤的免疫治疗和ADC药物蓬勃发展，都为肿瘤患者带来了显著的生存获益、改写了多种癌症的治疗格局，而从机制上来讲，二者具有相辅相成的作用，所以未来的进一步研究方向应该是免疫联合ADC。
但是，回到现实、回到真实世界中，多数的肿瘤患者应该是承担不起这两种疗法联用的经济压力，多数患者只能二选一，那么，同样的问题也来了：是先用免疫、疾病进展后再用ADC？还是 先用ADC、疾病进展后再用免疫？
就我有限的了解，目前国内开展免疫联合ADC的研究还比较多（不论哪个癌肿），但似乎还没有人去研究其应用的顺序，这或许会给后来者一些弯道超车的机会。