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靶点聚焦】如何不再喘：哮喘疾病多靶点联合治疗的未来趋势。

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哮喘 (Asthma) 是一种常见的下呼吸道疾病，截至目前全世界哮喘患病人数已接近4亿。哮喘主要由病毒、过敏原、细菌、空气污染物和其他环境刺激物导致的上皮损伤引发，使气道产生慢性炎症并产生结构改变，进而引起咳嗽、喘息等症状。在疾病防治方面，由于环境恶化、不良生活与工作习惯以及不健全的医疗卫生制度，中低收入国家哮喘患病率仍在不断攀升，给这些国家所造成的医疗经济负担已超过结核病和艾滋病。1

2型炎症是哮喘发病机制的关键特征

气道炎症是哮喘产生的主要原因，具有在时间和组织上各不相同的多种宿主/环境相互作用所导致的复杂性和异质性，并且与多种炎症内型相关。哮喘最常见的内型炎症包括过敏性炎症和嗜酸性炎症，统称为2型 (Type 2) 反应。

随着研究的深入，哮喘表型的分类已发展成3种哮喘内型，主要根据哮喘患者痰液中的炎性细胞类型分成2型 (Type 2) 反应分为2高内型 (Type 2 high, 嗜酸性粒细胞) / 2超高内型 (Ultra type 2 high，嗜酸性粒细胞) 和2低内型（Type 2 low，非嗜酸性粒细胞，中性粒细胞）。2高内型是由Th2相关的细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13调控的，2超高内型哮喘则反映了更严重的疾病形式。2低内型哮喘一般包括所有没有2高内型炎症的哮喘患者，相较于2高内型，2低内型更加复杂，目前尚未发现生物标志物。研究表明，2高内型反应常见于大多数哮喘患者，尤其是在幼年发病的早发型哮喘儿童群体中，通常以存在血清免疫球蛋白E (IgE) 抗体和/或过敏原皮肤点刺试验阳性为特征。过敏个体中的树突状细胞 (DC) 在气道中摄取过敏原、病毒和各种非过敏性环境刺激物会激活支气管上皮细胞进而释放警报素TSLP、IL-25和IL-33，驱动辅助T2细胞 (Th2) 和2型先天淋巴样细胞 (ILC2) 的扩增，这些细胞分泌促过敏细胞因子白细胞介素IL-4、IL-5、IL-9和IL-13产生，导致气道壁上大量嗜酸性粒细胞积累，粘液分泌增多，过敏原特异性B细胞合成更多血清免疫球蛋白E (IgE)。在成年阶段发病的晚发型哮喘分为驱动辅助T2细胞 (Th2) 型和非驱动辅助T2细胞 (非Th2) 型，晚发型哮喘临床症状比早发型更严重，但与过敏关系更小。非Th2型则通常与肥胖、吸烟和衰老有关。Th2型常伴有复发性和慢性鼻炎/鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP)并对阿司匹林敏感，其原因可能与气道嗜酸性粒细胞数量增多有关。此外，受损的上皮屏障会诱导Th2细胞和ILC2细胞进一步激活，导致哮喘严重程度增加。

哮喘药物靶点布局与开发进展

在哮喘的靶向治疗方面，相较其他疾病哮喘的发病机制更为复杂，发病过程有许多细胞因子参与（包括TSLP、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17等）。近年来，包括TSLP、TSLP R、IL-4、IL-4 Rα、IL-5、IL-5 Rα、IL-13、IL-17 Rα和IgE等过敏性炎症和嗜酸性炎症下游效应靶点一直是重症哮喘研究和治疗的重点，对于患者而言，靶点因子确定与个性化的靶向治疗是未来哮喘治疗的关键。在治疗的过程中，阻断某一个下游因子只能达到部分效果，多靶点联合治疗抗体药物将是哮喘治疗的发展趋势。

对于患者而言，靶点因子确定与个性化的靶向治疗是未来哮喘治疗的关键。在治疗的过程中，阻断某一个下游因子只能达到部分效果，多靶点联合治疗抗体药物将是哮喘治疗的发展趋势。近年来针对TSLP和其他靶点的双抗药物开发火热，2024年2月根据CDE官网显示，赛诺菲的1类新药靶向TSLP / IL-13双抗注射液SAR443765已获得临床试验默示许可，用于治疗成人中重度哮喘。而2024年3月1日，信达生物宣布IBI3002的首次人体（FIH）临床I期研究已在澳大利亚完成首例受试者给药，而IBI3002是一款全球首创（first-in-class）的靶向TSLP和IL-4 Rα的双特异性抗体。

哮喘靶点部分重组蛋白验证数据

活性 (Bioactivity) - TSLP & TSLP R：ELISA

活性 (Bioactivity) - IL-4 Rα & IL-13 Rα 1：ELISA

功能细胞株部分验证数据

Cell surface staining was performed on Human TSLP R (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF045) or negative control cell using PE-labeled anti-TSLP R antibody and FITC-labeled anti-IL-7 R alpha antibody.

The Human IL-4 R alpha/IL-13 R alpha 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF075) was stimulated with serial dilutions of human IL-4 protein (Cat.No. IL4-H4218). The max induction fold was approximately 33.

The continuously growing Human IL-5 R alpha / CD131 (Luc) HEK293 Reporter (Cat. No. CHEK-ATF074) Cell was stimulated with serial dilutions of human IL-5 protein. Human IL-5 protein stimulated response demonstrates passage stabilization (fold induction and EC50) across passage 8-23.