一文汇总双抗类ADC产品
原创 打工小安 2024-03-08 11:31 上海
ADC药物由抗体、连接子和有效荷载三部分组成，可以实现特异性靶向杀伤肿瘤细胞。经历三代技术变迁后，ADC药物应用范围由血液瘤扩大至实体瘤治疗，并且已经在乳腺癌等实体肿瘤治疗中展现出了令人惊喜的临床疗效。目前业界对于ADC药物的开发热情空前高涨，许多企业已经开始布局下一代ADC，希望通过独特的开发策略突破内卷，进一步优化技术，拓展ADC药物应用范围。
双抗/多抗类ADC药物具有可以提高特异性，克服靶抗原下调导致的耐药，同时扩大治疗安全窗等优势，成为下一代ADC产品开发的热门方向之一。尤其在2023年底百利天恒的EGFR/HER3 双抗ADC以84亿美元的巨额被BMS收入囊中后，市场对于双抗ADC的的追逐也愈发热烈起来。
双抗类ADC研究概览
根据医药魔方数据统计，目前有超40个双抗ADC项目在研。其中已有数十个双抗ADC分子进入临床开发阶段，其中有6个中国本土自研项目。进展最快的两个3期阶段产品均来自国内，分别是百利天恒针对EGFR/HER3 的双抗ADC产品BL-B01D1，以及康宁杰瑞针对HER2的双表位双抗ADC产品JSKN-003。
临床阶段双抗ADC汇总
目前双抗ADC靶点比较集中，多为HER2, EGFR, MET, TROP2等靶点。双表位类双抗ADC靶点主要是HER2、c-MET和FRα。
其中HER2双表位ADC的研发热潮由Zymeworks率先引发，ZW49原本是研发进度最快的HER2双表位ADC，但临床I期有效性不达预期，目前百济神州已经停止与Zymeworks就ZW49的合作。
目前进展最快的HER2双表位ADC是康宁杰瑞的JSKN003，现在已经完成了乳腺癌的3期的首例者给药。
JSKN003选用的毒素与ZW49不同，临床结果看起来也更好一些，HER2低表达患者ORR可达40%，总人群ORR达46.7%。
但是未来真的能与DS8201一争高下吗？JSKN003的payload与linker与DS8201一样，但DAR值降低了，采用糖定点偶联技术。目前看起来初步临床有效性和DS8201早期的数据相当，但是长期的生存情况还不确定。但安全性上应该是更有优势，爬坡到了8.4mg/kg耐受还行，还没到达MTD，也没出现ILD。
C-MET双表位ADC药物代表是再生元的REGN5093-M114，由靶向MET的人IgG4p双特异性抗体REGN5093连接微管蛋白抑制剂M114组成。目前正在进行临床I/II期试验，尚无结果读出。
Immunogen的IMGN151是针对FRα的双表位ADC，目的是弥补Immunogen首款针对FRα的ADC Elahere药物无法覆盖的FRα低表达人群的问题。IMGN151抗体Fab端与Elahere相同，但ScFv端采用了可以识别不同表位的结构。毒素也从DM4替换为DM21-L-G，具有更强的透膜性，更能够发挥旁观者效应。
目前多数双靶点类双抗ADC还没披露临床数据。除去明星分子BL-B01D1不提， 在肺癌领域被看重的AZD9592还没有新的临床动向。
CBP-1008是同宜医药的首款Bi-XDC药物，主要针对妇科肿瘤。CBP-1008由优化的特异性靶向FOLR1/TRPV6的双配体连接子系统，可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE组成。2022年11月登记2期临床，从时间上看应该即将完成2期试验。在23年的在14th World ADC大会上披露的最新数据显示，截至2023年9月25日，共有206例患者接受了不同剂量水平的CBP-1008治疗，在卵巢癌和乳腺癌中显示了良好的疗效和耐受性。其中在0.15mg/kg剂量组中，有56例铂耐药卵巢癌患者（PROC）可进行疗效评估，ORR达25%，DCR达66%，已经超过临床现有的PROC常规疗法。进一步将前序治疗线程设定为三线以内时，共25例PROC可评估患者，ORR更是高达36%，DCR达84%，mDOR为5.3个月。并且没有对FRα表达水平作限制，将来有可能使FRα低表达的卵巢癌患者获益。在安全性方面，CBP-1008主要的不良事件大都为低级别不良事件，耐受性良好。
同宜医药的另一款靶向PSMA/FRα靶点的CBP-1018在去年ESMO会议上披露了早期临床数据，在20例患者（18例转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）、1例膀胱癌和1例输尿管癌）中没有观察到剂量限制性毒性（DLT）或与药物相关的死亡事件,主要不良反应为中性粒细胞减少(50%)，白细胞减少(40%)。在17例可评估的mCRPC患者中，观察到5例疾病稳定（SD），在2例患者内检测到前列腺特异性抗原（PSA）降低50%，中位PFS为9.2个月。
国内双抗ADC药物布局代表公司
国内已经有10家以上的公司着手布局双抗ADC，包括同宜医药、康宁杰瑞、百奥赛图等，有多款双抗ADC尚未披露靶点信息，值得长期关注。
结语
随着双抗ADC的出海，国内研发热度越加高涨。尽管是下一代ADC产品，但是同质化内卷的问题依然存在。需要擦亮双眼仔细甄别哪些才是真创新，寻求真正的差异化策略才有可能突破重围。