四面楚歌，CD47还值得期待吗？
原创 Wei2023-11-03 09:21 发表于上海
研究CD47抑制剂的生物制药公司，最近大多过的不太好。吉利德在其CD47靶向抗体Magrolimab上的数十亿美元赌注岌岌可危；艾伯维最近结束了与另一种抗CD47药物生产商天境生物的合作，并在去年8月终止了该候选药物的两项早期临床研究。
CD47这个曾经看起来竞争激烈的领域，如今正是四面楚歌。一些业内人士推测，CD47抗体药物可能存在致命的缺陷。被认为是下一个PD-1CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、血小板反应蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列反应。
其作用机制是与巨噬细胞表面的SIRPα结合，形成CD47-SIRPα信号复合物，进而促进“别吃我”信号的释放，这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的损害。癌细胞利用这个“被吃我”信号机制，在肿瘤细胞表面表达高水平的CD47,实现免疫逃逸。研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。难以解决的安全性难题CD47药物研发遇到的第一个问题就是对红细胞的误伤，这是因为CD47不仅表达于肿瘤细胞，还表达于正常的红细胞表面，在正常生理条件下主导红细胞在体内的清除和平衡。在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。
第一代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。自此，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年，Forty Seven公司展示了其自行研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）的临床数据，优秀的疗效重新燃起了行业内对CD47的希望。为了解决细胞毒素问题，各大药企采用了不同的研发策略。其中抗体亚型的选择是一大关键，一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。Magrolimab就是选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷，但是结果也是差强人意。一些药企开始将注意力落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。但是不管是哪种策略都会面临新的问题。药企相继折戟对于CD47来说，最严峻的一个问题是，一些生物科技巨头付出了很多努力，都无法将其转化为有效的治疗方法。
鉴于Magrolimab让行业看到了新希望，2020年3月，吉利德发布公告称，将支付49亿美元现金来收购Forty Seven，获得该公司旗下的Magrolimab。随后更多的热钱涌入其中，艾伯维与天境生物达成了协议，辉瑞以22.2亿美元收购了两种抗CD47蛋白的生产商Trillium Therapeutics。但是大厂们的入局，以及相继的碰壁，又给CD47的药物研发泼上了冷水。去年1月份，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了吉利德Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。虽然3个月后，FDA解除了临床搁置，但是几个月后的八月份，Magrolimab再次因为临床疗法问题碰壁，一项Ib期研究发现，在接受Magrolimab+阿扎胞苷治疗的AML患者中，28.7%发生了与抗CD47药物相关的贫血。今年7月份，吉利德因疗效问题，终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的III期ENHANCE研究；8月份，FDA暂停了Magrolimab在AML患者中的部门临床试验；9月底，吉利德宣布停止Magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究，原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。今年9月，艾伯维全面终止与天境生物就CD47单抗在研药物——来佐利单抗等产品的合作协议。但其实在去年艾伯维就有想要终止合作的迹象，2022年8月，艾伯维就决定停止来佐利单抗联合阿扎胞苷和维奈托克治疗MDS和AML的全球1b期临床试验。一些好消息今年10月份，ALX Oncology公布了其CD47单抗Evorpacept治疗Her2阳性胃癌的Ⅱ期临床试验的中期数据，并宣布将在2024年下半年进入III期试验，扭转了该领域近期的颓势。ALX首席执行官Jason Lettmann表示这一积极的结果证明了抗CD47疗法的故事仍在继续。
与吉利德的Magrolimab选择在Fc端采用不同亚型的策略不同的是，ALX Oncology采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。放弃CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。10月3日，ALX宣布其CD47抑制剂Evorpacept（ALX-148）联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇治疗HER2阳性胃或为食管交界处（GEJ）癌患者的国际多中心ASPEN-06试验在预先指定的2期部分中期分析中获得积极结果。接受Evorpacept +曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗+紫杉醇联合治疗的ORR为52%，而仅接受后三种药物治疗的对照组为22%。ALX计划明年报告该试验的最终分析结果。ALX也并非一帆风顺，该公司最近取消了Evorpacept用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的CD47项目。ALX解释说，Evorpacept在这两种血液癌症中的作用机制不同于在实体瘤中的作用机制。在针对CD47亲和力的改造策略方面，也有一些好消息传出。辉瑞收购的Trillium改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。近日，辉瑞的发言人对外表示其抗CD47候选药物Maplirpacept已经显示出与红细胞结合最少的情况，并且很少有贫血的报告病例。该发言人说，Maplirpacept对癌细胞和巨噬细胞都有作用，在超过75例患者的研究中，Maplirpacept作为单药疗法显示出“令人鼓舞的活性”。目前，辉瑞正在进行卵巢癌、多发性骨髓瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤的I期和II期试验。国内的药企也在各自的策略下顺利推进中。宜明昂科也是采用特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略，目前，公司布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法；天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略，天境生物的来佐利单抗已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。康方生物莱法利单抗是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。还有一些企业在尝试双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。虽然艰难坎坷一直都在，但是各个药企都在自己的创新之路上奔跑。