再次启动头对头研究！康方生物 AK104、AK112 两大双抗挑战替雷利珠单抗
原创 Insight数据库 I 2023-07-14 19:24 发表于浙江
7 月 13 日，Insight 数据库显示，康方生物登记了一项新的头对头 III 期临床，评估卡度尼利单抗（AK104）联用化疗头对头替雷利珠单抗联用化疗一线治疗 PD-L1 阴性 NSCLC 的疗效和安全性。
这已经是康方启动的第 3 项头对头 PD-1 单抗的 III 期临床试验，至此，康方双抗管线中的两大核心产品——AK112 和 AK104，均已启动头对头替雷利珠单抗的 III 期研究。
临床试验登记
截图来自：Insight 数据库网页版（网页链接）
透视 11 项国产 PD-(L)1 头对头天晴、康方「火力」十足据 Insight 不完全统计，当前国内企业登记的临床 II 期及以上 PD-(L)1 头对头试验已有 11 项之多，恒瑞、信达、百济这些主要玩家纷纷入局，天晴、康方、复宏汉霖等也不甘示弱。在适应症上，NSCLC 这一关键癌种毫无意外被集火；在对照药上，K 药帕博利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗是两大接受挑战的主力。从靶点/机制来看，大致可分为 3 类：1）单药头对头「硬碰硬」；2）联合用药方案的探索，联用 TIGIT 单抗、LAG3 单抗等免疫疗法，或联用以抗血管生成药物为主的小分子化药；3）下一代双抗药物的开发，这部分以康方为翘楚。
PD-(L)1 抗体头对头临床试验列表
*本表格未计入 ADC 联合疗法研究
数据来自：Insight 数据库
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不过从试验地区来看，大多数国内企业聚焦中国内地，仅百济神州和恒瑞开展的头对头 III 期临床为国际多中心试验，且采用 OS+PFS 双终点，有望为海外申报提供依据；复宏汉霖则经过与 FDA 的沟通，在美国直接开展针对海外人群的桥接研究。值得一提的是，本次康方启动的头对头新研究，是继百济和恒瑞之后，第 3 家采用 OS+PFS 双终点的中国企业头对头研究。目前从试验登记数量来看，康方和天晴已经双双成为进攻「火力」最猛的两家——都启动了 3 项研究，都同时挑战两款不同的 PD-1。具体来看，天晴主要通过 PD-L1 单抗 TQB2450 联用安罗替尼这一王牌组合，而康方借双抗渗透，覆盖不同组织亚型、不同 PD-L1 表达状态的初治 NSCLC 患者。
AK104、AK112 领衔康方 5 款双抗不断提速康方生物是国内双抗龙头，近期研发也是不断提速。6 月末，康方第 4 款双抗药物刚刚申报临床，即靶向 PD-1/CD73 的 AK131；7 月初，康方又申报了第 5 款双抗，即靶向 CD47/CLDN18.2 的 AK132。康方管线内 6 款双抗，其中 5 款已进临床
截图来自：Insight 数据库网页版
1、卡度尼利单抗：7 大 III 期临床，一线胃癌即将释放结果PD-1/CTLA4 双抗卡度尼利单抗（AK104）早在去年 6 月获批，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为首款获批的国产双抗新药，也是全球首款上市的基于免疫检查点的双抗药。据康方 2022 年财报，上市仅 6 个月，销售额就已高达 5.46 亿元，市场潜力可见一斑。对于卡度尼利单抗，康方的策略是快速商业化+大适应症高效跟随，据 Insight 数据库显示，当前已有 7 项研究推进至 III 期临床阶段，包括胃癌（一线）、肝癌（新辅助+辅助）、NSCLC（一线）、宫颈癌（一线）以及局部晚期鼻咽癌等适应症。卡度尼利单抗 III 期临床试验
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进展较快的胃癌值得关注。卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（G/GEJ 腺癌）的关键 III 期临床试验（登记号：NCT05008783）已于今年 3 月完成受试者的入组工作，预计该试验的期中分析时间为今年年底，值得期待。此前在 2022 年，胃癌 II 期关键临床试验就已发表结果，今年 ASCO 公布了 2 年随访数据：
截图来自：2023 ASCO
联合疗法方面，基于自身管线优势，康方还在探索卡度尼利单抗和新一代 CD47 单抗（AK117）、VEGFR2 单抗、TIGIT 单抗、CD73 单抗等药物的联合用药方案。其中，卡度尼利单抗联用 AK117 和化疗一线治疗晚期 G/GEJ 腺癌的 I/II 期临床结果在 2023 ASCO 上已经公布（登记号：NCT05235542）。对于该联合疗法，康方还同时探索胃癌新辅助/辅助治疗，今年 4 月获批临床（受理号：CXSL2300099）。
2、依沃西单抗：康方下一杀手锏？PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗（AK112）当前已进入 III 期临床阶段。据 Insight 数据库显示，正在开展 4 项 III 期临床。AK112 III 期临床试验
来自：Insight 数据库网页版
从适应症来看均针对非小细胞肺癌，这也是基于康方的适应症布局策略——以肺癌为核心。具体来看，一方面瞄准现有用药解决不了或者解决不好的病种，如鳞癌等抗血管生成不能碰的领域等；另一方面，通过头对头试验积极抢占如 NSCLC 大适应症市场。值得一提的是，AK112 正在国内开展两项 PD-1 头对头临床试验，分别针对替雷利珠单抗和 K 药。于此同时，康方也已开始 AK112 的国际化布局。去年 12 月，康方以 5 亿美元首付款，总交易额高达 50 亿美元和低双位数销售净额提成的合作方案，授予美国 Summit Therapeutics 公司在美国、欧洲、加拿大和日本的新药开发独家权益。从交易金额来看，也足见 Summit 对 AK112 的信心。AK112 医药交易
来自：Insight 数据库网页版
今年 5 月，Summit 宣布，AK112 联合化疗用于经第三代 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变、局晚期或转移性非鳞 NSCLC 的国际多中心 III 期临床 HARMONi 研究（登记号：NCT05184712）已在美国完成首例患者给药。此外，Summit 计划将于今年下半年完成 HARMONi-3 研究的首例受试者给药。这是一项 AK112 联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状 NSCLC 的国际多中心 III 期临床试验。
3、AK129：PD-1/LAG3 双抗PD-1/LAG3 双抗 AK129 则刚于去年 11 月启动 I 期临床（登记号：CTR20222965），并于今年 3 月完成境内首例受试者的入组工作。作为继 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 后最具临床潜力的靶点之一，同时是继 PD-1/PD-L1、CTLA-4 之后实现商业化的又一个免疫检查点，PD-1+LAG-3 已被证明具有良好的协同抗肿瘤效应。据康方在 AACR 2022 年会上披露的 AK129 临床前研究数据显示：AK129 可有效阻断 PD-1 及 LAG-3 介导的免疫抑制，与 PD-1 和 LAG-3 抗体组合相比，AK129 可介导更强的免疫激活。
与众多企业布局的联合疗法相比，LAG-3/PD-(L)1 双特异性抗体或许有更多的潜在优势。一方面，与单一抗体组合疗法相比，双抗或可激发更强的抗肿瘤协同作用。另一方面，从临床应用角度而言，相对于联合疗法需要考虑抗体输注时间等因素，双抗的使用更加便捷