AACR大会落幕，创新药喜忧参半。
原创 吴妮 2023-04-24 20:13 发表于上海
旧梦 | 编辑
2023年4月中旬，AACR大会在美国佛罗里达州火热召开，除了百济恒瑞等上市公司，不少ipo前的企业也都参与了进来。创新药圈子很久没有这么热闹了。
但这份热闹不属于主会场，反倒是在会议中心对面的酒店。
在那边的会议室里，挤满了来自辉瑞、礼来、阿斯利康、诺华、辉瑞，基本是排名前十的MNC，他们聚拢成一个个圈子，低调而热烈地交流中。他们约见的对象一般是有潜在合作机会的biotech，在见面之前已经有一些交流，这次则是oncology head级别的高层之间的会面。
今年，全球创新药行情有所回暖，但中国生物医药行业的寒冬还远远没有过去。除了外界因素，创新疲软也是不争的事实，许多一级市场投资人拿着钱却找不到亮眼的新风口。“感觉药企也是不知道哪些靶点可以做，想去AACR大会现场看看有什么方向值得关注，所以今年参会的热情很高。”一位负责立项的药企研发人士说。
不过，每次行业里各种会议，论坛内容大多时候只是陪衬，线下的约见才是各种会议的真谛。往往一些震动行业的大deal，都是从这些小范围圈子交流所诞生的。
上述研发人士也约了若干个海外大厂高管，他来的时候没有看到太多人，只有两三位MNC的代表在会议室里等他。会面的过程也比较严肃和紧凑，似乎没有什么好的反馈。
和黄医药副总裁戴广袖在壁报会场上看到一家美国同行也展示了他们的BTK抑制剂的数据，“我们觉得他们的数据还需要商榷，就和他们面对面讨论。讨论过后，他们觉得自己的结论下得仓促，准备回去再好好看看对比数据。我觉得这种讨论挺好的。”即使没有啥业务可谈，聊聊大家在做的事情，也算是一种行业没那么热的时候给自己的一份安慰。
创新药，终究是一个和大众隔绝的圈子，没有公众的参与，便只剩下这种一年一度的行业盛会，来加强同行之间的交流。不知道AACR举办、药企之间的互动加速，强强联合的好戏后面会不会越来越多。
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当ADC成风口
搞科研也有流行风向，今年业界对免疫疗法尤其是免疫检查点的热情明显下降，吹起了ADC的风。
8201的临床革命就像是一座灯塔，吸引着全球的生物医药公司竞相涌进来。据不完全统计，目前全球共有156款ADC药物处于临床研发阶段。而且，在短期内其他技术研究乏善可陈的情况下，ADC的热潮可能要持续相当长一段时间。
AACR在选口头报告的时候也会有倾向性的满足听众的需求，所以会把ADC报告尽量多安排一些。柏思荟统计发现，在本次AACR中，与ADC药物相关详情信息多达470条。其中，有 5 款产品入选 Late-breaking Research。
国产ADC表现出强烈的爆发力，多家药企在Her2 、Trop2和Claudin 18.2热门靶点有所布局，除了单靶点药物，还有百奥赛图的双抗ADC Her2 x Trop2 ADC。
但药企一拥而上之后，靶点扎堆、同质化竞争严重问题很难避免。
业内人士称认为，“未来在ADC市场上的竞争很难有差异化，首先靶点就很重合，再加上大家采用的毒素分子无非是MMAE和DXD。在此基础上，有人调调毒素，有人调调连接子。反正已经有成功的先例，跟着跑就是了。”这也是本届AACR上ADC风头最盛，但没有引起行业震撼的原因。
纵有千难万难，药企也不是束手无策。艾伯维的免疫ADC今年没有在AACR上展示，却让前述关注ADC的业内人士“念念不忘”。艾伯维将糖皮质激素类药物偶联到治疗性抗体，让ADC发挥出抗体和激素类药物的效果，把ADC的概念拓展到自免领域，“这是比较有意义的创新”。
基于ADC布局者的巨大基数，即使突破性创新仍是需要天时地利人和的小概率事件，ADC大闯关的结果还是值得期待的。
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创新疲软
热闹归热闹，ADC尚且没有惊艳的数据，其他在AACR上首次披露的新型疗法要么还在早期，要么数据还不够重磅。
比如KRAS靶点、P53抑癌基因取得突破，HER2 ADC DS-8201横空出世那般的惊艳亮相，在今年AACR上并没有重演。各路技术百花齐放下，如今需要有更多“革命性”的东西，才能刺激到每天都泡在这个领域里的从业者。
不过，放眼整个行业，技术发展限制导致的创新疲软，可能是全球医药产业都在面临的难题。
在过去二十年，自身免疫性疾病及抗肿瘤领域很多现象级的畅销药出现。例如抗体药物修美乐(阿达木单抗)，十年累计销售额近2000亿美元；PD-1和PD-L1加起来的市场，未来也会超过3000亿美元以上。
但这两个超级单品，归根结底都是革命性的产品解决了某个大的适应症里几乎全部的问题，而如今，一者是一项适应症，不同的技术都能做出来成就，放到临床数据上也是大差不差，没有谁个子极其拔尖；另一边，能挖掘的“大适应症”如今都挖掘的差不多，没有那么多的患者能去继续早就制药公司百亿千亿的神话。
只有基础研究撕开口子，产业端才会大放光彩。
这些“大药”的出现，是基于过去三四十年生命科学突破及生物技术的快速发展，在完成零的突破后迎来的一波红利期。如今低垂的果实已经被摘的差不多了，全世界的学术界的基础研究进入攻坚期。
一位业内人士举了几个例子，“众所周知代谢障碍与肿瘤发生发展相关，但是代谢有很多开关，到底抑制哪个开关更重要，大家都不是很清楚。免疫抑制剂的开发也遇到相似问题，我们幸运地找到了PD-1，打开了免疫疗法的大门，但其他免疫点哪个是大河，哪个是溪流，现在还不清楚。蛋白降解技术本身已经不是问题了，降解剂的成药性开发仍然是难题。“
业内人士认为，我国生物医药基础研究更加薄弱一些，比如今年AACR上关于基础研究的壁报大多数来自海外。
戴广袖觉得国内基础研发生态有向好的迹象，参会的华人面孔不只是来自制药公司，还有一些来自医院和学校的研究者。“药企和医院的合作形式多样，临床医生也有更多的意愿参与一些早期研究，这就是一个很健康的生态。”
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等风来
今年AACR上，mRNA、KRAS关注度也不小。
mRNA企业带着将所有疫苗升级一遍的野心，从新冠疫苗，一路拓展到流感疫苗、RSV疫苗、癌症疫苗领域。mRNA三巨头CureVac、BioNTech和Moderna均有布局，Moderna进展最快。
今年年初，Moderna的RSV mRNA疫苗三期临床达到主要终点，保护率数据显得比上不足比下有余。Moderna又公布了mRNA流感疫苗三期临床，有效性无法碾压对照组的灭活疫苗，不良反应率高出22%。
相比起来，mRNA癌症疫苗还有一些存在感。在AACR上，Moderna/默沙东公布了癌症疫苗mRNA-4157/V940联合K药治疗黑色素瘤的IIb期结果。结果显示，与单独使用K药相比，联合治疗将复发或死亡的风险降低了44%。
mRNA技术恐怕很难复制在新冠治疗领域的成功，但延续着新冠疫苗的热度，至少想象空间是巨大的。
令一位长期关注此赛道的从业者意外的是，今年KRAS靶点热度极高。
KRAS基因突变十分常见，大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。胰腺癌中KRAS突变频率最高，超过85%；其次是结直肠癌，大约40%，非小细胞肺癌和胆管癌，分别约为30%和20%。
KRAS一度被称之为不可成药的靶点。自1984年KRAS突变首次在肺癌中被发现，经过四十余年艰苦的基础和应用癌症研究，第一款KRAS-G12C靶向药物Sotorasib(Lumakras)才横空出世。
在AACR大会上，KRAS靶点的关注点密集出现。先是纽约大学Dafna Bar-Sagi博士在全会上发表了以“攻克KRAS：40年的探索”为主题的演讲，她分享了KRAS治疗进展——除了小分子抑制剂，研究人员正在努力开发针对KRAS突变肿瘤的其他疗法，如过继细胞疗法和针对突变形式蛋白的疫苗。她还提到下一个障碍将是这些疗法产生的耐药性，然后设计克服耐药性的新方法。
应用性研究进展也不断，信达生物/劲方医药以口头报告形式公布KRASG12C抑制剂IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究结果。礼来公司（Eli Lilly）公布了其KRAS G12C抑制剂LY3537982的1期临床试验结果。安斯泰来布局占突变比例更高的KRAS G12D赛道，在大会上介绍了其靶向KRAS G12D突变体的蛋白降解剂。
加科思有一场关于KRAS Multi靶点的壁报，龙伟本来想讲两个小时结束，然后逛逛其他壁报。没想到讲了三个半小时，直到12点，展台前络绎不绝，不乏大型MNC前来交流。“或许因为KRAS靶点本身太热了，一旦取得突破，大家都会关注”，龙伟猜想。
对于这些尚不成熟的靶点，龙伟反而很乐观。
“KRAS、P53、STING等靶点是有可能出现重磅药的，它们跟肿瘤关系的密切程度就决定了其潜能，不是为了新而新。包括疫苗，我很认同疫苗的可能性，人体的免疫系统能够杀死肿瘤，而mRNA疫苗能激活免疫系统。我悲观的地方在于，生物医药行业还没找到更好的工具打通路径，我乐观的地方在于，从生物技术上来看我们不是束手无策。”