AACR2023-RNA相关肿瘤免疫疗法大盘点
原创 RNAScript RNAScript 2023-04-19 19:49 发表于上海
撰文：三姐夫
编辑：RNAScript
排版：Vergil
4月14日-19日，2023年美国癌症研究协会（AACR）年会正在美国佛罗里达州召开。该年会是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤治疗创新药企。相比于同类会议，AACR更聚焦于早期研究和创新进展，尤其会发布大量创新靶点发现、临床前研究数据和早期临床研究结果，往往是药物研发和创新药行业投资的重要风向标。
本届会议上最炙手可热的莫过于Moderna个性化肿瘤疫苗mRNA-4157联合默沙东Keytruda（帕博利珠单抗）治疗切除后高复发风险（III/IV期）黑色素瘤患者的IIb期临床研究最新结果。报告显示，联合用药组的18个月无复发生存率为78.6%，而单独使用Keytruda的组为62.2%。获得美国FDA“突破性疗法”认证后，该合作项目就一直受到RNA、肿瘤免疫业界的持续关注，热度不减。Moderna与默沙东在会议上披露，将计划在今年年底前启动三期临床研究。
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RNA技术作为近年来新兴大热的肿瘤免疫治疗技术平台，吸引了越来越多的研究者、研发企业跨上赛道，齐头并进。据悉，本届年会上共发表有48项采用了mRNA或RNAi技术以及与领域相关的研究（含早期临床前研究38项）。
MedImmune LLC
MedImmune是阿斯利康的全球生物制剂研发部门，在本届AACR上发表了瘤内注射药物MEDI1191联用度伐利尤单抗（durvalumab），在治疗晚期实体肿瘤的人体临床实验中的进展。
MEDI1191（mRNA-6231）是Moderna与阿斯利康联合开发的，一类编码含有IL-12α和IL-12β亚基单链融合蛋白的mRNA肿瘤疫苗。
本次报告介绍了该药物的临床I期开放标签研究进展（NCT03946800）。临床实验结果表明，MEDI1191与IV D（抗PD-L1）的序贯或联用策略均是安全的，并且在具有晚期/转移性实体瘤的患者中具有初步的抗肿瘤活性。
Nutcracker Therapeutics
Nutcracker Therapeutics是一家研发RNA疗法的初创公司，拥有细胞工程与高精度生物合成技术，并开发有自主产权的RNA平台。本次会议报告了一项在HPV16驱动的癌症小鼠模型中，局部递送mRNA编码HPV16抗原、IL-12和光/TNFSF14的免疫疗法NTX-250，并获得优越的免疫原性和肿瘤清除效果。同时，会上一并展示了另一项治疗前列腺癌的mRNA纳米颗粒，并定位肿瘤公共抗原的产品。据悉，NTX-250将于今年计划申报IND。
Genentech, Inc.
Genentech是罗氏集团旗下一员，致力于开发癌症靶向抗体疗法。在本次大会上报告了名为14C-DOTMA-lipoplex-mRNA的新研发项目，展示了小鼠静脉注射后，mRNA-LPX的组织分布和循环途径。结果显示，mRNA-LPX主要分布到脾脏和肝脏，具有较长的持久性，在脾脏具有更高的分布率。
RNAimmune
圣诺医药子公司RNAimmune在本次会议上报告了其研发的靶向KRAS G12C突变的新抗原mRNA疫苗（mRNA-1521）。该疫苗在结肠癌小鼠模型中成功诱导特异性免疫反应并抑制肿瘤生长，并将探究与抗PD1联用的治疗效果。
吉迈生物
吉迈生物是绿叶生命科学集团旗下的一家全球性RNA疗法公司，致力于开发RNAi与mRNA药物疫苗以及相应递送策略。本次大会上报告了一项基于mRNA表达IL-12p70开发的HPV相关宫颈癌（CC）的疫苗，以及表达三阴性乳腺癌（TNBC）免疫刺激细胞因子的疗法。通过mRNA的肿瘤内给药在TNBC的同系和原位小鼠模型中诱导肿瘤消退。
Hanmi Pharma
韩美医药时一家韩国的肿瘤免疫疗法研发公司，本次报告提出了一项用于KRAS突变的LL/2小鼠模型中额一种基于mRNA的癌症疫苗，通过多靶向KRAS突变延长免疫应答来抑制肿瘤生长。
Kernal Biologics Inc
Kernal Biologics Inc是一家使用深度学习算法开发急性髓性白血病（AML）治疗药物的mRNA疗法初创公司，在本次会议上报告了其mRNA/LNPs在破坏免疫抑制肿瘤微环境的起效成果，并在有效剂量下耐受性良好。
自复制mRNA
Gritstone bio, Inc.
Gritstone bio在本次会议上报告了其个性化肿瘤疫苗GRANITE与KRAS新抗原疫苗的研究进展，并分享了临床研究中的反思经验。
GRANITE是一种基于新抗原的个性化免疫疗法，使用异源黑猩猩腺病毒载体ChAd68和表达新抗原的自复制mRNA(samRNA)。GRANITE被美国食品和药物管理局授予快速通道指定用于治疗MSS-CRC，目前已进入临床II/III期实验阶段。本次报告指出，该疗法与纳武单抗（nivolumab）及伊匹木单抗（ipilimumab）的联用方案显示出显著的安全性和持久的免疫原性，耐药实验显示重复给药可对肿瘤造成有效持久的免疫压力。另一项报告显示，靶向KRAS突变的疫苗对于持久的肿瘤控制和实体瘤患者的临床效果仍然非常理想，然而获得性耐药突变给基于小分子的单一疗法带来了挑战。
Strand Therapeutics
Strand Therapeutics报告了自主研发产品STX-001的药物设计与临床前数据。STX-001是一种局部给药的LNP包封自复制mRNA肿瘤疫苗，编码有效载荷的治疗性IL-12，可诱导对实体肿瘤的深层系统免疫反应。
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Replicate Bioscience
Replicate Bioscience介绍了一种基于自复制mRNA的蛋白质替代疗法RBI-2000，在同一条RNA链上编码两种不同的蛋白质。第一种蛋白质是促炎的多聚体细胞因子，以促进新生免疫细胞的生成和浸润。第二分子是拮抗炎症小体下游介质的单链高亲和力蛋白，可防止无菌炎症、异常血管生成和肿瘤侵袭。该团队选择了一种新型α病毒载体，与其他RNA产品中使用的载体相比，该载体的蛋白质表达峰水平更高。
RNAi
海昶生物
Rexahn Pharmaceuticals
Ocuphire Pharma
The WhiteOak Group
本次大会上，海昶生物与Rexahn Pharmaceuticals及其他合作伙伴联合报告了AKT-1反义寡核苷酸药物Archexin联合来伐替尼（Lenvatinib）和依维莫司（Everolimus）在红环素酶同基因原位小鼠肿瘤模型中的研究评价。Archexin可抑制AKT-1 mRNA翻译并抑制肿瘤生长，引入Archexin治疗晚期肾癌患者的治疗策略可有效减少来伐替尼（Lenvatinib）和依维莫司（Everolimus）的使用剂量并降低不良反应风险，并表现出更好的治疗效果。
据悉，海昶生物在2018年2年就与Rexahn Pharmaceuticals签订了Archexin的联合开发合作协议，将利用海昶生物专利技术QTsome™开发服务于Archexin递送的纳米脂质体。目前已完成用于治疗原发性肾癌的临床II期实验，且用于原发性肝癌的临床也已推进至I期。
PH-762是一种基于该公司RNAi技术平台INTASYL™开发的靶向敲低PD-1表达的药物。通过抑制PD-1来重新激活T细胞以杀死癌细胞。PH-762正在考虑开发与ACT联用的联合疗法。本次会议报告介绍了肿瘤内注射mPH-762在小鼠肝癌模型的研究成果，显示PH-762在全身淋巴器官中产生了持久的肿瘤特异性反应性记忆CD8 T细胞的全身免疫应答，对未经治疗的远端肿瘤提供了远隔疗效，为下一步临床实验研究提供了数据支持。
Houston Methodist Research Institute
休斯顿卫理研究所隶属于威尔康奈尔医学院和康奈尔大学威尔康奈尔医学科学研究生院。该研究所报告了一项基于Leukosome的siRNA靶向化生性乳腺癌（MpBC）中的核糖体蛋白L39（RPL39）的治疗策略。通过将siRNA（siRPL39）与仿生脂质纳米颗粒LNP技术相结合，设计一种针对RPL39的创新靶向疗法，以实现体内递送至MpBC细胞治疗化生性乳腺癌的疗法。报告分析了全身给药后的生物分布和体内沉默与治疗效果。
Korea Institute of Science and Technology
来自韩国科学技术研究院的研究团队报告了一项针对BRAF的反义寡核苷酸ASO治疗方法。研究成果显示，该疗法在针对BRAF衍生的小儿脑肿瘤各方面显示出强大的治疗效果，有效控制并发难治性癫痫的发作，观察到肿瘤大小的控制与神经元畸形的减少，将是BRAF衍生的难治性癫痫小儿脑肿瘤的一种有前景和效果的疗法。
EnhancedBio
Asan Medical Center
University of Ulsan College of Medicine
来自韩国的免疫疗法公司EnhancedBio联合蔚山大学生命研究所发表了含siRNA的脂质纳米颗粒药物ENB101-LNP对HPV16 E6、E7联合顺铂治疗宫颈癌异种移植模型的抗癌疗效评价。报告指出，siRNA有效抑制了HPV E6和E7癌蛋白的表达，与CDDP联用时表现出比CDDP单用更好的PD-L101表达抑制效果。
GX Acquisition Corp.
Celularity与Oncternal Therapeutics联合开发了一款治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）的siRNA疗法siCYNK-Exo。该疗法基于其研发的另一款NK细胞CYNK-001分泌的外泌体CYNK-Exo，通过在GBM细胞中高效敲低TGF-β并与CYNK-001联合，实现对GBM的更高效治疗。