药巨头GSK放弃对基因与细胞治疗的投入，大举押注小核酸药物
RNAScript 2023-02-19 19:25 发表于上海
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近日，制药巨头葛兰素史克（GSK）的 CEO Emma Walmsley 在向投资者总结GSK的愿景时强调，GSK已决定“结束在细胞和基因治疗方面的投资”。这也是GSK在取消与 Lycell 和 Immatics 公司的细胞治疗合作几个月后，再次释放鲜明的信号：GSK的药物开发方向正在逆行业潮流而行。
GSK认为，与其急于将“现货型”CAR-T推向临床，或全力投入细胞治疗实体肿瘤战略，倒不如凭借其在遗传学领域的专业技术积累更顺畅地获得市场成功。
GSK的研发负责人 John Lepore 博士表示，现在，GSK整个产品组合中约70%具有强大的人类遗传学基础。理论上，经过基因验证的靶点最终成药的概率至少高出两倍。这虽然不是万灵药，但GSK在人类遗传学、功能基因组学以及人工智能领域的大量投资基础上，如能将成药概率提高两倍，这对GSK自己和整个行业都至关重要，而GSK已经在这方取得了重大进展。这听起来似乎很简单，但不是每个大型制药公司都敢于把赌注压在基因靶点上这是因为新的潜在靶点是通过遗传学确定的，而其中一半不能用小分子或抗体来靶向。而这，正是寡核苷酸（Oligonucleotides）的用武之地，这些人工合成的DNA或RNA短链可以通过几种不同的机制来减少、恢复或调控RNA。
Alynlam 和 Ionis 这样的生物技术公司是该领域的早期先驱，前者市值超过270亿美元，后者超过50亿美元，它们分别有数款siRNA或ASO药物上市。而如今，寡核苷酸平台正在快速发展，甚至超过这两家公司最初的设想。正是出于对寡核苷酸技术的看好，GSK在去年12月斥资1.7亿美元与Wave Life Sciences合作。Wave是唯一一个拥有编辑、剪接和沉默这三种RNA靶向模式的寡核苷酸平台的公司。在研究基于遗传学的药物靶点时，GSK对这三种RNA靶向模式都感兴趣。Wave吸引GSK的另一点在于，Wave的递送技术可以靶向肝脏之外的器官和组织（例如肾脏和肺），有望解决当前肝外靶向难题。
GSK与Wave的合作涉及多大8条合作研发管线，其中最重要的是 WVE-006，这是一款处于临床前研究阶段的小核酸药物，通过靶向致病RNA来恢复正常的α1-抗胰蛋白酶的表达，用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症。α1-抗胰蛋白酶缺乏症是一种遗传性代谢疾病，由于α1-抗胰蛋白酶缺乏所致，会导致新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等。虽然令人兴奋，但 WVE-006 仍处于GSK的小核酸药物研发管线中靠后的位置。GSK与Ionis公司的合作开发的一款反义寡核苷酸（ASO）药物 bepirovirsen 则要领先得多，bepirovirsen 目前正在进行两项3期临床试验，有望实现对乙型肝炎的功能性治愈。核苷/核苷类似物是乙肝患者的一线治疗药物，它们可以抑制乙肝病毒的复制。但却无法清除乙肝病毒，因此必须终身持续服药。而 bepirovirsen 的独特设计可以减少乙肝病毒的复制、抑制HBsAg的产生，从而实现功能性治愈，让患者摆脱终身服药。2022年6月，GSK在2022年国际肝脏大会上公布了 bepirovirsen 的2b期临床试验的中期数据。数据显示，经过24周的治疗后，近30%的乙肝患者体内的乙肝病毒水平到了无法检测到的水平。这些数据随后发表在了《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
寡核苷酸技术已经存在了数十年时间，但现阶段获批上市的十几款药物均集中在罕见遗传病领域。而 bepirovirsen 是目前最领先的针对大型常见疾病的小核酸药物之一，bepirovirsen 的成功将大大推动小核酸药物进入更广泛的疾病领域。此外，GSK与Arrowhead公司合作开发的小核酸药物GSK4532990，即将进入2期临床，用于治疗慢性病非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
实际上，大举押注小核酸药物，并不是GSK唯一逆药物研发潮流的举动，他们还在大力开发新型抗生素。2022年11月，GSK公布了两款新型抗生素的阳性结果，分别用于治疗结核病和尿路感染，后者将在今年提交FDA。尽管抗生素耐药性的问题日益突出，但几十年来，开发抗生素的投资回报率太低。新药研发领域有一个“双十定律”（一款创新药从研发到上市，平均成本超过10亿美元、研发周期大于10年），而抗生素的研发平均需要16亿美元。更关键的是，漫长的开发过程导致一些抗生素获批上市后，还没开始大规模应用，就已经有细菌出现了耐药性。这导致了即使是大型制药公司，也对开发抗生素敬而远之。但GSK认为，这是一个绝对需要有人继续开发的领域，不能让抗生素研发消失。GSK的高管们认为，放弃细胞和基因治疗这一热门研究领域的是一个正确的决定。虽然CAR-T等细胞疗法在治疗血液类肿瘤中取得了重大成功，但这一领域如今已经太过拥挤，而将其扩展到实体瘤的前景比我们当初想象的更具挑战性。因此，考虑到所有的开发和制造成本以及风险，继续在基因和细胞治疗领域投入并不是GSK的最佳选择。