制药大厂不断加码的免疫激动ADC：TLR失利，STING兴起
原创 MM豆 2023-01-09 19:48 发表于浙江
TLR激动剂ADC：第一梯队首战皆败北
免疫激动剂打开了ADC技术的一个全新视角，短短几年时间内，偶联TLR激动剂、STING激动剂的ADC产品等逐渐涌现，并在临床前得到概念验证，部分在研药物已经进入临床研究阶段。免疫激动ADC利用抗体将小分子免疫激动剂靶向输送到肿瘤微环境中并局部释放，解决免疫刺激剂系统给药的安全窗较窄的问题，同时提高抗肿瘤治疗效果。
来源：医药笔记抗体偶联TLR7、TLR7/8激动剂曾吸引了大批国内药企跟踪研发或引进，包括百济神州、恒瑞医药、信达生物、启德生物等。然而，赛道领头羊这两年报告的临床数据都不太理想，Bolt Biotherapeutics因此过去两年股价下跌超90%；Silverback Therapeutics去年砍掉所有肿瘤学管线，最后决定与一家开发肾上腺素鼻喷剂的公司ARS Pharmaceuticals合并。
来源：官网Bolt公司的BDC-1001和Silverback的SBT6050公布的临床数据远不及预期，这两款直接对标的HER2抗体—TLR激动剂偶联物，无论单药还是初步的PD1联用数据，患者都未达到显著的临床缓解效果。推荐阅读：下一代ADC：ISAC临床连续失利，信达、恒瑞、百济、启德等都曾布局研发不易，Taysha裁员35%，Silverback放弃ISAC，BridgeBio股票蒸发72%，2022Q1迎来裁员潮业内相关人士曾表示，尽管免疫刺激ADC药物通过诱导免疫机制来达到抗肿瘤作用的思路很清晰，临床前数据较为良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。对于激动剂，药效提升的同时，毒性也将增大，这很难保证在安全可靠的情况下提高药效。在第一梯队两家公司首战皆败北的局势下，这一全新的药物偶联机制究竟有没有未来，业界的目光和希望寄托于兴起的STING激动剂。02
STING激动剂ADC：优势初显
STING在近几年斩获了重要进展，2008年STING被首次报道，华人科学家陈志坚“James Chen”院士2013年发现了第二信使cGAMP，首次报道cGAS-STING通路以cGAMP为第二信使参与胞质内识别DNA病毒感染的固有免疫功能。随后，关于cGAS-STING通路的研究成为免疫领域的热点之一，基于STING激动剂的ADC研究也随之逐渐增多。将STING激动剂偶联ADC，能够将免疫抑制性的“冷肿瘤”，变“热”，解决传统ADC药物无法解决的治疗难题。MersanaMersana公司的Immunosynthen平台旨在生成系统给药ADC，在肿瘤免疫细胞和抗原表达肿瘤细胞中局部激活STING信号，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。Mersana围绕Immunosynthen技术建立了多个研发管线，包括HER2靶向的XMT-2056等。2022年，Mersana的Immunosynthen技术已经得到强生、GSK的认可。
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2022年8月，GSK与Mersana Therapeutics达成14.6亿美元合作，GSK获得XMT-2056的全球独家授权。2022年12月，德国默克与Mersana Therapeutics达成8.3亿美元合作，旨在利用Mersana专有的免疫刺激平台Immunosynthen，开发两款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药。临床前研究表明，基于Immunosynthen平台开发的XMT-2056（STING激动剂偶联曲妥珠单抗）的抑癌活性在体外显著优于TLR7/8激动剂。
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另外，XMT-2056与DS-8201由于机制不同，联用可以进一步提升疗效。XMT-2056预计将在2023年第一季度启动1期临床试验。加科思加科思在该赛道上的进展也十分领先。临床前数据显示加科思HER2和CD73靶点iADC抑癌活性强于对应裸抗。加科思将STING激动剂JAB-27670分别和HER2单抗和CD73单抗偶联，开发出2款免疫刺激ADC（iADC）JAB-BX400和JAB-X1800。
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1）HER2-STING iADC（JAB-BX400）：SK-OV-3卵巢癌CDX模型数据显示，JAB-BX400可完全抑制肿瘤生长，同剂量的曲妥珠单抗则几乎没有抑制效果；
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2）CD73-STING iADC（JAB-X1800）：MDA-MB-231乳腺癌细胞系抑制数据显示，JAB-X1800的抑癌活性强于CD73单抗和STING激动剂单用。
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ImmunesensorImmunesensor主要基于陈志坚院士的研究，在其公开的两款专利中，STING激动剂分别被偶联到PD-L1抗体、EGFR抗体和HER2抗体上。
根据公司官网，一款实体瘤STING激动剂ADC——IMSA201（未披露靶点），在临床前模型中，IMSA201表现出较强的疗效，激活了髓系细胞，促进了内在抗肿瘤免疫反应。此外，还有多家公司虽未披露管线，但也正在积极布局STING激动剂ADC，包括最近与安进达成20亿美元合作的Synaffix公司。SUMMARY小结新型偶联药物开发和应用给ADC带去了更广阔的想象空间。ADC偶联理念虽然简单，但载荷、连接子，抗体三者之间的搭配不是简单的排列组合，而面对着更为复杂的药理，毒理问题。已有STING激动剂ADC在临床前较TLR显示出优势，其特有的作用机制能否在临床上给免疫激动剂带来突破，我们拭目以待。