天境、艾伯维CD47合作生变！辉瑞仍信心十足，信达、康方瞄准FIC，再鼎降低研发优先级
原创 Niya 2022-08-17 21:14 发表于北京
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关于与艾伯维CD47（Lemzoparlimab，来佐利单抗）的合作，天境生物给市场了一颗定心丸。8月16日，天境生物发布公告，宣布了与艾伯维全球战略伙伴关系的最新进展。尽管艾伯维方面有相关项目将停止临床试验，但是双方合作仍将继续。此前，吉利德、艾伯维、辉瑞三巨头的重资入场，掀起了全球CD47的研发热潮，但是今年以来相关研究的暂停，以及天境和艾伯维合作变更，研发之路相当坎坷的CD47浪潮再次遇冷。是基于自身研究手操胜券勇往直前，还是在面对现实，选择及时止损，相关入局者已经到了抉择时刻。8月16日，天境生物发布公告，宣布了与艾伯维全球战略伙伴关系的最新进展。综合来看，公告披露主要信息主要有4个方面：第一，双方仍会继续CD47在全球的开发合作。第二，关于CD47的研发进展方面，艾伯维将停止Lemzoparlimab联合阿扎胞苷和维奈托克（venetoclax）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的全球1b期临床试验。没有涉及任何安全性问题。今年6月消息，艾伯维终止Lemzoparlimab治疗多发性骨髓瘤的一期临床，也同样未涉及安全性问题。第三，天境生物有充足的现金，截至2021年12月31日天境生物有6.71亿美元的现金、现金等价物和短期投资，以支持Lemzoparlimab产品正在进行的和计划中的临床开发，以及其他关键的后期临床。第四，是对2020年9月3日签订的许可和合作协议进行修正。公告显示：天境生物将有资格获得由艾伯维支付的基于另一款在研新CD47抗体的最高达12.95 亿美元的开发、药政和销售里程碑付款，以及大中华区以外全球净销售额的中高个位数百分比的分级特许权使用费；或由艾伯维支付的基于公司于2021 财年20-F 年报中披露的其它授权产品的原定里程碑付款和分级特许权使用费。天境生物拥有新CD47抗体在大中华区开发和商业化该协议内所有授权产品的独家权益。根据此前协议，艾伯维向天境生物支付1.8亿美元的预付款和基于第一阶段结果的2000万美元里程碑付款，获得后者CD47抗体lemzoparlimab的独家权益，总计2亿美元。此外，天境生物将有资格获得高达17.4亿美元的里程碑付款，其中8.4亿美元基于临床开发和监管批准里程碑，其余基于商业里程碑。在lemzoparlimab商业化后，艾伯维还将根据大中华区以外的全球净销售额支付中低比例的分级特许权使用费。在CD47未有成功产品上市的当下，天境生物与艾伯维这一经典合作案例，其中的任何风吹草动，似乎都成为市场衡量企业研发成败的关键。当前，对于不少入局者而言，是继续高歌猛进，还是谨慎退出，似乎又到了抉择时刻。
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风口浪尖的CD47
一直以来CD47靶点的安全性是药企和监管部门的重点关注方向之一。由于 CD47 在红细胞、血小板等正常细胞亦有表达，极易造成副作用，因此解决CD47相关药物的安全性问题，日益成为决定市场竞争胜负的关键。曾经CD47抗体的血液毒性，让CD47靶点受到广泛质疑。直到2019年ASH会议上，Fortyseven公布AML和MDS的最新数据，通过预激给药部分解决了血液毒性的影响，之后，巨头们开始高调进行CD47的研发。先是2020年3月份，吉利德宣布以总值49亿美元收购专注研发CD47通路抑制剂的生物医药公司Forty Seven，这是其自2017年收购CAR-T疗法公司Kite Pharma以来的又一重要动作。然后是2020年9月份，艾伯维也将目光瞄向了天境生物的CD47单抗。此后，2021年8月，辉瑞斥资约22.6亿美元收购Trillium公司，从而获得Trillium阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法TTI-621和TTI-622，以扩大自己的肿瘤药物管线。随着吉利德、艾伯维、辉瑞三巨头的重资入场，一时间关于CD47是继PD-1/PD-L1之后肿瘤免疫领域的下一个重要靶点，似乎成了行业共识。但是至今不足3年，市场对CD47靶点的研究热情似乎又跌至了冰点。今年1月份，吉利德便宣布部分暂停CD47抗体联合阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。据其披露的原因为，研究者发现Magrolimab联合阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。部分暂停期间，Magrolimab联合阿扎胞苷联合治疗的所有临床停止筛选与入组，已经入组的患者可以继续接受治疗，并严密监控。Magrolimab可谓是CD47单抗靶点的先驱，开发过程曲折，此前其曾因血液毒性一度暂停临床开发，后通过预激给药部分解决了血液毒性的影响。曾经高调加码研发CD47研发的三巨头，目前似乎只有辉瑞信心依旧。辉瑞在近期举办的第二季度财报电话会上，其首席开发官William Pao博士表示：“在内部，我们对Trillium的项目计划仍然充满信心，我们会继续正在计划的项目，当数据公布时，我们会让数据自己说话。”02
中国CD47布局者开始分化
再看国内已经布局CD47研发的企业，即便经历了艾伯维合作风波，但是丝毫不影响天境生物进一步推进CD47研发的信心和势头。作为国内CD47研发的领跑者，天境生物仍将继续lemzoparlimb的开发，并近期将在中国启动一项针对MDS患者的三期临床试验，该试验主要基于lemzoparlimab和AZA联合治疗高风险MDS患者的2期研究的积极结果，详细数据将在2022年9月举行的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上以论文形式展示。天境生物此举主要得益于自对自身产品的极大信任。此前，天境生物创始人臧敬五曾表示，lemzoparlimb最大的最大卖点、创新点就是不会在临床上引起贫血，很大程度上解决了一个世界级难题。此外，信达、康方、再鼎、宜明昂科等10余家公司也均针对CD47进行了相关布局。但是根据研发进度和此前各家披露的信息来看，国内竞争格局已经产生了明显分化。例如信达生物和康方生物则寄希望于在CD47方面的研究来迎来“真正意义上的潜在First-in-Class新药”，或者“全球First-in-Class的领先药物”。
据了解，信达生物在CD47的布局则是以CD47/PD-L1双特异性抗体（研发代号：IBI322）的形式展开，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRP-α通路，通过两种机制一起发挥作用，强化了对肿瘤细胞的杀伤力。今年4月份，信达对外公布IBI322用于在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤受试者的I期临床研究的初步研究成果，该产品显示出初步的疗效信号及良好的安全性、耐受性，信达仍在持续推进IBI322 Ib期临床研究，以进一步探索IBI322在多个适应症的安全性与疗效。在2021年第36届肿瘤免疫治疗学会年会上，康方生物首次对外发布了其自主研发的新一代CD47单抗(AK117)的药物机制研究成果，先关临床研究充分验证AK117的安全性。在研究思路上，康方生物在推进血液瘤领域的临床探索的同时，也快速推进AK117在实体瘤领域的临床研究，同时还开展了多个联合疗法研究。目前，AK117已经获准并开展了3项在实体瘤领域联合疗法的临床研究。而国内布局CD47研发的另一家明星企业——再鼎医药，对CD47的研发信心则有些动摇。再鼎医药在公布2022年第二季度财务业绩和公司进展报告时披露，基于对竞争格局的评估，降低其开发的CD47抑制剂ZL-1201的内部开发优先级，并对对外授权持开放态度。值得关注的是ZL-1201是再鼎医药首个自主研发的抗体新药，并且ZL-1201在国内已获批了临床，适应症为晚期实体瘤或恶性血液肿瘤。在2022年7月再鼎通过正在进行的一期临床研究确定了二期推荐剂量。