KRAS疗法迈入下一阶段！安进公布KRAS组合疗法最新试验结果
原创 药明康德 2022-07-14 08:01 发表于美国
▎药明康德内容团队编辑
去年5月，安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获得美国FDA的加速批准，标志着打破KRAS“不可成药”性的重大突破。由于KRAS突变普遍存在于许多癌症种类当中，随着Lumakras的上市，医生与研究人员对于Lumakras与其他化疗药物或靶标疗法组合使用在癌症患者上的疗效也更加好奇。今日，安进公布了在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）与其他不同类型肿瘤患者身上，Lumakras与SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂组合治疗的临床1b试验结果，此次试验结果的公布也标志着KRAS抑制剂在癌症治疗上进入另一个重要阶段。完整数据将在今年8月召开的2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布。
KRAS/SHP2抑制剂组合疗法效果如何？Lumakras是一款靶向KRAS G12C突变体的不可逆抑制剂。目前在临床上已经证实此药物作为单药治疗带有KRAS G12C突变肿瘤的临床活性。在之前的CodeBreaK100临床1/2期试验当中，研究人员发现酪氨酸激酶受体的变异是造成患者对Lumakras产生抗性的常见机制，因此将Lumakras与上游的酪氨酸激酶受体抑制剂结合便成为具有潜力的组合疗法。SHP2是一款蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存。实验结果曾指出SHP2为带有KRAS突变的非小细胞肺癌肿瘤于体内生长时所必需。在异种移植的小鼠模型当中，Lumakras与SHP2抑制剂的组合治疗已被证实可增强抗肿瘤效力。这次所公布的CodeBreaK101剂量探索临床1b试验的主要目的，是检验Lumakras与在研小分子SHP2抑制剂RMC-4630组合治疗的安全性与疗效。直至2022年1月截止，总共有21位带有KRAS G12C突变的病患入组，其中包含11位非小细胞肺癌、6位结直肠癌与4位其他癌症患者。病患接受每天一次Lumakras（960毫克）治疗，并在每7天中的第1、2天或第1、4天，接受剂量为100、140或200毫克的RMC-4630治疗。这些病患之前曾经接受过中位2次（范围1-6）的其他线疗法，有10位病患（48%）曾经接受过KRAS G12C抑制剂的治疗（8位使用sotorasib，2位使用adagrasib）。试验的主要终点为药物的安全性与耐受性，次要终点为根据实体瘤临床疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）的客观缓解（OR）与药代动力学结果。
试验结果显示，在11位入组的非小细胞肺癌患者中，有3位（27%）达成确认部分缓解（PR），其中的2位病患在数据截止时仍持续呈现缓解，另外有7位病患（64%）达成疾病控制（disease control）。值得注意的是，4位未曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者，接受了两个最高剂量（140、200毫克）RMC-4630与Lumakras的组合治疗，在他们中间有3位（75%）达成确认部分缓解，有4位（100%）达成疾病控制。有1位曾经在接受Lumakras后发生疾病进展的NSCLC患者，在第24周时达成未被确认的部分缓解，但在第30周时出现疾病进展的情形。其他癌症方面，其中1位卵巢癌患者出现确认部分缓解，此患者的肿瘤负担有达81%的减少。另外在6位结直肠癌患者中，有5位达成疾病控制，包含其中1位患者有达26%肿瘤负担的减少。药代动力学的分析结果显示，Lumakras与RMC-4630的体内平均暴露时间与在单药治疗时所观察到的药物分布结果一致，没有观察到具临床意义的药物交互作用。剂量爬坡能够在病患没有产生4级或以上的治疗相关不良反应（TRAE）下完成。有71%的患者产生不同程度的不良反应，其中最常见的为外周与局部水肿（33%）、腹泻（29%）与疲劳（14%）。在6位患者（29%）身上出现3级不良反应。有2位病患由于治疗相关不良反应而停止RMC-4630治疗，另有1位患者则需同时停止Lumakras与RMC-4630的治疗。安进在摘要中认为，Lumakras与RMC-4630的组合疗法在实体瘤带有KRAS G12C突变的患者身上有良好的安全性与耐受性。此组合疗法有潜力治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，尤其是在对那些未曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者更是如此。剂量爬坡试验正在进行当中，以进一步确认此组合疗法分别在曾与未曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者身上的安全性与疗效。
图片来源：123RF
图片来源：123RF
图片来源：123RF