第一款国产双抗上市丨单臂临床试验日趋严格下浅谈双抗如何破局
原创 北北1 2022-06-30 07:32
卡度尼利单抗注射液是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化，进而发挥抗肿瘤作用。
卡度尼利的上市，具有很多代表性意义。首先，这是全球首款PD-1/CTLA-4双抗，从O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和D+T（度伐利尤单抗+Treme）双免组合方案到PD-1/CTLA -4双抗，都已经验证了PD-(L)1靶点和CTLA-4靶点阻断带来的协同抗肿瘤效果。其次，这是国产第一款双抗在国内获得上市批准，也是享受优先审评审批程序，依托II期单臂试验上市的肿瘤创新药。
而随着6月20日，CDE发布“关于公开征求《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》意见的通知，单臂研究的人群选择，癌种选择，以及评价的指标都做了明确的规定。对于过往经常采用ORR来评判研究结果进行了反思，现在是需要进一步结合其他的指标综合评价，也提到了更长时间的PFS指标。同时，对于可以申请突破性疗法享受快速审评通道的癌种，也强调了需要与CDE进行提前沟通。
综合以上两点的规定，可以预见，创新药的研发赛道逐渐规范也日趋严格。康方生物的卡度尼利单抗的注册适应症选择的含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌，采用单臂研究设计，研究终点选择的是ORR。充分享受了政策红利获得加速审批上市。但之后的这种选择，就受到了限制，只有PFS，甚至OS获益，才能最终被批准。在介绍完国产第一款双抗以后，我们再来回溯下全球第一款双抗的近况。
——全球第一款双抗翻红野望——
曾经具有划时代意义的全球首款双抗产品—卡妥索单抗，靶向于CD3和EpCAM，最开始的适应症是恶性腹水，但生不逢时，彼时的免疫检查点抑制剂也才开始小荷才露，并不如当下的我花开后百花杀的睥睨天下。最终因商业推广不利，黯然于2017年退市。
而鉴于近年来免疫检查点抑制剂的大开大盍，免疫耐受与免疫增强抗肿瘤，原本就没太多的沟壑难填。作为全球首款双抗，两个靶点又能够有效起到T细胞和肿瘤细胞的桥接作用，无疑是肿瘤治疗的潜在产品。在国内，聚焦的适应症是伴有腹膜转移的晚期胃癌。
卡妥索单抗从我的角度上来看，划时代意义不仅是全球首个双抗。另外，适应症选择以及腹腔灌注的方式选择，对于双抗的研发都有启迪意义。
双抗在实体瘤的设计突破
双抗的靶点选择，在免疫检查点没发现之前，一般常用的靶点之一是CD3，由于CD3靶点在T细胞上广泛表达，过度刺激会导致正常器官和组织受到伤害。因此，以CD3为基础靶点的双抗，另一个靶点一般选择的是在肿瘤细胞上高度表达的靶点。过往，基本上采用的是血液肿瘤细胞上的CD19、CD20等，能够在血管中定向拉近T细胞和血液肿瘤细胞的距离，起到定向清除效果，再加上双抗的半衰期一般较短（卡妥索单抗的血浆半衰期为2.13d），相较于实体瘤，双抗在血液肿瘤的安全性较高。而如若双抗无法实现实体瘤的突破，前景自然是暗淡的。
卡妥索单抗选择的搭档CD3靶点的为EpCAM，在8成以上的胃癌患者阳性表达。采用的给药方式又是腹腔灌注，最大限度实现富瘤效果。当然，这些创新点，也往往有不可预测的难点。在其研究的次要终点，我也看到如下两点：腹腔灌注卡妥索单抗在血浆的药代动力学参数、卡妥索单抗在血清中的抗药抗体发生率。
两相对比，对于双抗的靶点选择，需要慎之又慎。选择已经单抗成药的靶点组合，在成药风险性相对较低。但癌种选择自然受限。且需要对比双免组合方案，无论是头对头还是历史对照，双抗如若想获得更多的市场，必然得证明相较于双免组合方案的优势有哪些。其次，选择潜力靶点，例如Claudin18.2、Her3、EpCAM，另一个搭档靶点如何选择，自身靶点成药性如何，也都是问题。这里还有一个例子，那就是Her2/Her2双抗，Her2不同结合表位的双抗，如ZW25，在胃癌和乳腺癌领域，如何PK势如破竹的DS -8201这种三代ADC。已经很难实现适应症突破了，22年ASCO大会上，DS-8201在低表达Her2人群中也实现了阳性结果。HER2的评判标准的演变与PD-L1的评判标准从TPS到CPS到未来不可知的演变有类似之处。如何更好的服务于自家产品更好获取适应症覆盖人群，是医学设计的核心之一，本文就这一点不再阐述，过往有多篇文章提及。
——肿瘤免疫2.0时代破局之法——
这一个个现实例子，对于追逐投资回报比的机构来说，在创新药领域，应该要少些孤注一掷，多聚焦更具成功性的试验方向的布局。还是以PD-1引领的肿瘤免疫赛道为例子。总结了主要的切入点：
采取抗PD-(L1)单抗与放疗、化疗、靶向等联合治疗的方式进行适应症探索。目前，免疫联合方案，已经改写了很多肿瘤的标准治疗方案。
挖掘其他潜在可成药靶点，但LAG3、TIGIT等免疫检查点单药治疗效果有限，目前正在尝试联合抗PD-1单抗进行适应症的拓展。
除聚焦免疫检查点以外，也有不少企业开始将目光放在T细胞激动剂的研发上，包括靶向OX40、CD27、CD40、GITR和4-1BB的抗体。但激动剂由于毒性问题，进展相较于免疫检查点抑制剂更加缓慢，尚未有药物获批上市。
以PD-(L)1为基础靶点进行双抗及多抗技术迭代升级，如PD-1/CTLA-4、PD-L1/CTLA-4等双免疫检查点双抗，也有企业在布局PD-L1/4-1BB的免疫检查点联合激动位点的双抗。
随着卡度尼利单抗的获批上市，必然加速双抗赛道的竞争加剧。但也是鉴于抗PD-1单抗过度内卷的过往和价格战的残酷，2022年4月11日，CDE发布《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，面向业界征求意见。对于双抗一众从业者提出了更高的要求，如何有效弥补免疫单抗药物尚不能满足的临床需求，靶点选择是否合理，都是亟待解决的问题。
免疫检查点双抗不是随意搭配
2022年5月5日，美国技术公司Xencor公布了2022年一季度财报，引起我关注的是旗下管线中，有比较关注靶点的双抗公布了进展情况。
Tidutamab（SSTR2 x CD3）和XmAb841（CTLA-4 x LAG-3）：公司将停止Tidutamab和XmAb841项目的内部开发。在最近的试验中，这两个项目都没有表现出具有竞争力的临床特征，该公司已决定将资源集中在新的临床项目上。该公司将继续支持目前登记和治疗的患者。
Vudalimab（PD-1 x CTLA-4）：Xencor正在支持两项新发起的由研究者赞助的Vudalimab研究，分别用于晚期胆管癌患者和晚期罕见癌症患者。
从XmAb841和Vudalimab来看，都是比较成熟的免疫检查点：PD-1、LAG-3、CTLA-4，为何会选择CTLA-4 x LAG-3，而不是选择已经有双免联合方案适应症批准的PD-1和LAG-3为双抗靶点呢？也许是布局太早了，靶点的选择自然是像押宝一样。这也是双抗布局企业绕不过去的坎。
也让我们看到，双抗不是简单的靶点的重叠，双抗也并非新事物，最早的概念可以追溯到1960年代，如此漫长的时间，截止到现在，获批上市的双抗产品，也才6款左右。而且鉴于其独特的PK和PD特征，肿瘤领域适应症的双抗则更少，且多为血液肿瘤。对于实体瘤领域，双抗要走的路还很漫长。