《2022年孤儿药报告》：从小众到主流
原创 纸杯医药2022-06-18 01:49 发表于上海
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在今天还把孤儿药视为利基市场的投资者和制药公司，他的嗅觉可就太迟钝了。
孤儿药的销售增长如今已明显超过了总体医药市场，并且大型制药公司的命运与孤儿药的联系也变得越来越紧密。
这个曾经的外围细分市场已经变成主流。
Evaluate《2022 年孤儿药报告》中发布的最新数据表明，孤儿药市场的增长速度是非孤儿药市场的两倍多，2021-2026 年的复合年增长率为 12%。到 2026 年，孤儿药将占所有处方药销售额的 20%，占全球药物管线价值的 1/3 左右。
尽管患者人数少得多，但孤儿药的数量预计将与几种针对慢性、广泛性疾病的大众市场药物相匹敌，甚至有可能会更多。
最明显的例子，是由强生与艾伯维合作开发和商业化的药物 Imbruvica 亿珂（伊布替尼），预计将成为 2026 年全球最大的孤儿药，销售额将超过 130 亿美元。这可与全球畅销药 Top 10 中的两种药相媲美——BMS/辉瑞的血液稀释剂 Eliquis 艾乐妥（阿哌沙班）和赛诺菲/再生元的抗炎药 Dupixent 达必妥（度普利尤单抗）。
亿珂（伊布替尼）是一款口服 BTK 抑制剂，2016 年 12 月被中国国家食品药品监督管理总局授予“优先审评”资格。目前在中国，已获批用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）。
孤儿药在数量上也有优势：2021 年，FDA 药物评估和研究中心 (CDER) 所批准的一半以上都具有孤儿药资格，生物制品评估和研究中心 (CBER) 批准的两种 CAR-T 细胞疗法也是如此。在今年的前三个月，FDA 批准了 7 种罕见病药物，而仅批准了 4 种用于非罕见疾病的药物（不包括疫苗和老药的新适应症）。用于治疗糖尿病、心脏病或肾病等慢性、广泛性且高度复杂疾病的新药现在只占少数。制药巨头看到了巨大的机会
所以，制药巨头们急于利用孤儿药来推动长期增长也就不足为奇了，就像他们 20 年前押注生物制剂一样。
预计到 2026 年，Top 10 在研孤儿药销售额净现值将超过 420 亿美元，而 Top 10 的“重磅炸弹”孤儿药净现值会在 30~130 亿美元之间。
数据还显示，到 2026 年，制药巨头们将直接或通过许可交易赞助 Top 10 孤儿药中的 9 种，这不仅表明他们对这个蓬勃发展的领域的投入，也表明他们对这个市场的日益依赖。到 2026 年，强生近 40% 的药品销售额将来自孤儿药，主要归功于 Imbruvica 亿珂和 Darzalex 兆珂，预计它俩的总销售额将超过 230 亿美元。兆珂（达雷妥尤单抗）是全球获批的首个 CD38 介导性、溶细胞性抗体药物，是 FDA 批准的第一个治疗多发性骨髓瘤的单抗药物。2019 年 7 月，在中国获批用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。2020 年 10 月，达雷妥尤单抗新适应症再次被国家药品监督管理局授予“优先审评”资格。
到 2026 年，孤儿药也将占其他七家制药巨头销售额的 1/5 以上。
强生将取代 BMS 成为孤儿药销售额 No.1 的公司，因为 BMS 的重磅炸弹孤儿药 Revlimid 瑞复美（来那度胺）的专利将于今年到期。阿斯利康排在第二（这得感谢 Alexion 制药），而专注于肿瘤领域的罗氏及其瑞士邻居诺华则保持第三和第四。预计阿斯利康 2021-2026 年间会有惊人的 22.6% 复合年增长率。而 BMS 在此期间的预期复合年增长率为 -12.5%，主要是由于来那度胺的销售额下降，来那度胺在 2021 年卖了 128 亿美元。
动力
推动孤儿药在未来四年持续上升的动力是什么？
从基因编辑到人工智能的药物筛选和设计，一系列新工具和药物发现方法的爆炸式增长无疑将发挥重要作用。大多数新的药物模式都首先在罕见疾病中发挥作用，因为这些疾病通常是由基因定义的，且预后不佳。因此，罕见病为新技术的概念验证提供了一个快速通道。
Top 20 的孤儿药研发产品包括一种干细胞疗法、几种细胞和基因治疗、一种 CRISPR-Cas9 基因编辑疗法、RNAi 疗法、靶向和双特异性抗体，甚至金纳米晶体的口服混悬液，用于肌萎缩侧索硬化症的 Clene’s CNM-Au8。
CAR-T 和基因编辑疗法可能仍处于起步阶段，但它们将积累进一步的适应症和价值。它们可能无法达到默沙东 PD-1 杰作 Keytruda 可瑞达（帕博利珠单抗）的高度，K药 8 年前首次作为孤儿药被批准（目前已获批超过两打的适应症，已经超出了其孤儿药的地位），在 2021 年取得 172 亿美元的销售额。不过，凭借六位甚至七位数的价格，一些 CAR-T 细胞疗法也有望达到重磅炸弹的地位。强生/传奇生物的 CAR-T 细胞疗法 Carvykti 西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel/cilta-cel）就是一个很好的例子。第 6 个进入美国市场的 CAR-T 细胞疗法，也是第二个针对 B 细胞成熟抗原（BCMA）的疗法，截至 2022 年 2 月，它是最有价值的管线孤儿药，预计 2026 年销售额为 17 亿美元，净现值超过 100 亿美元。2022 年 03 月，由传奇生物自主研发的 CAR-T 疗法 Carvykti（西达基奥仑赛）获得 FDA 批准，用于治疗既往接受过 4 种或 4 种以上治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Carvykti 是首个中国国内自主研发并在海外获批上市的细胞疗法。
孤儿药的强劲增长，以及它们作为新研发工具和模式试验场的吸引力，也正在造成市场的某些拥挤和内卷。肿瘤仍是占主导地位的治疗领域，Top 10 候选药物中肿瘤占了 6 个。其中三个——Imbruvica 亿珂（伊布替尼）、阿斯利康的 Calquence (acalabrutinib) 和艾伯维的 Venclexta（维奈克拉），均用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
孤儿药市场某些角落的激烈竞争，正在呈现非孤儿药领域中的那种内卷趋势，例如研究新剂型和更方便的给药途径等。然而，另一方面，估计至少还有 7,000 种罕见疾病仍未得到充分服务。
这也是为什么大家对孤儿药法规有越来越多的批评，因为监管机构、政策制定者和支付方开始质疑现行规则是否与我们的目标匹配。美国孤儿药法案于近 40 年前生效，欧盟的立法也于 2000 年通过。
随着科学家更详细地解锁疾病机制，许多疾病都被划分为越来越细分的子类别。精准医疗也正在取得进展，越来越多的药物可能符合罕见病的标准。因此，孤儿药将继续他们的上升轨迹。
2021-2026 年间，肿瘤孤儿药销售额将增长 70%，而治疗肌肉骨骼疾病、传染病和胃肠道疾病的孤儿药销售额将增长一倍以上。免疫和皮肤病领域的产品甚至将分别增长 4 倍和 10 倍。
孤儿药研发管线充满了新的模式，新的疗法也正在酝酿之中，我们拭目以待。