$康希诺(SH688185)$ $康希诺生物(06185)$ $沃森生物(SZ300142)$ 随着新冠疫苗市场需求骤减，曾经因新冠疫苗迅速崛起的莫德纳，BioNTech等跨国企业面临收入大幅下降的困境。市场波动中，企业加速战略调整，探索并拓宽mRNA技术在肿瘤免疫等领域的应用。
高特佳投资集团副总经理于建林分析，“mRNA技术以其独特优势将成为疫苗发展的重点方向。面对全球竞争格局，国内mRNA企业需加速转型，从产能布局转向研发创新，拓宽产品线，将mRNA技术沉淀为长期能力，布局带状疱疹mRNA疫苗等，探索基于mRNA技术的癌症疫苗以及与PD-1/PD-L1抑制剂联用治疗多种实体瘤患者的效果。”
思路迪医药与康希诺签订合作开发协议，共同致力于开发下一代mRNA肿瘤疫苗，研发代码为3D124。思路迪不久会将首款mRNA治疗性肿瘤疫苗3D124推向临床阶段。
“从研发创新方向看，联合疫苗、多价苗、新型疫苗是未来疫苗行业发展的重要方向。”在于建林看来，对疫苗企业来讲，品种是核心，“无论是整体疫苗市场还是公司的收入结构，都具有品种导向性，要在疫苗行业占据重要地位，需要有重磅品种面世或储备才具备持续成长性。”
在于建林看来，带状疱疹疫苗和RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗是少有的蓝海品种，“品种蓝海还包括幽门螺杆菌疫苗等方向。”
而在品种蓝海之外，于建林认为疫苗企业还具备产品迭代蓝海，“拥有创新佐剂技术平台、重组蛋白表达平台，在现有疫苗红海赛道开辟蓝海空间，比如针对流感疫苗赛道，鸡胚工艺的裂解疫苗或亚单位疫苗是红海。如果在技术上有所突破，就可以在市场上处于蓝海地位。”
mRNA转化为一种新治疗模式，造福罕见和常见病患者，但仍面临着一系列挑战。于建林举例，mRNA疗法需要产生高水平浓度的蛋白；mRNA疗法产生的蛋白的组织生物可利用度差、血循环中的半衰期短以及载体的靶向递送效率低；重复给药会激发先天免疫反应，从而导致蛋白表达水平下降。
针对以上问题，于建林认为mRNA研发企业应该在技术上进一步提升。
第一，利用化学修饰的核苷来取代天然的核苷（特别是尿苷）来对mRNA序列的优化，显著降低mRNA被先天免疫系统识别的可能，提高蛋白的表达水平。
第二，基于RNA病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导自我扩增mRNA（samRNAs）序列的复制，从而降低给药的频率。
第三，使用环形RNA（circRNA）代替线形RNA，提高mRNA的纯度。
第四，优化载体递送系统，如使用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，细胞外囊泡递送系统，生物模拟载体系统。
此外，于建林强调，在专利积累方面，国内与国外存在明显的差距。国外头部mRNA企业，在mRNA领域布局的专利有两千多项。国内mRNA企业在产业化进程中一定要直面专利问题。而作为创新药研发企业，未来在国际化进程中一定要有自己的专利池，才能更好地参与国际竞争。
mRNA技术会前往何方？随着越来越多公司探索其应用场景，“遍地生花”的图景正显现于人前。于建林表示，目前mRNA技术被应用于治疗性疫苗、肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法、代谢、心脑血管疾病等领域。
在日前举办的2024年度疫苗与免疫大会上，复旦大学生命科学学院教授、上海张江mRNA国际创新中心主任林金钟也表示，“新冠变异株mRNA疫苗研发成功标志着我们逐步掌握了mRNA疫苗技术，后续有望衍射至肿瘤药物的应用。”
据于建林观察，肿瘤免疫在mRNA的应用是继疫苗之外第二多的应用领域，“头部mRNA企业针对宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤布局较多。
然而，mRNA个性化肿瘤疫苗的技术壁垒高，需要临床、免疫、算法开发、化学递送及制剂工艺等多领域的积累。因此也要求企业提高技术交叉能力，单个技术能力的突破并不足以支撑mRNA药物开发的需求。”于建林表示。
“此外，从原料供应、工艺优化和技术迭代等多个方面入手，对全流程各环节细节精准把控，精简业务，集中推进重点管线的临床进度；同时积极寻求外部合作，为mRNA争取从研发、转化、生产，以及商业化推广等各环节的助力。”于建林强调。
从预防到治疗，从疫苗到肿瘤免疫，mRNA技术的潜力正被逐步挖掘。企业要如何借助mRNA新技术从堆砌产能转向深耕研发，搭建自身的产品线与专利池，且待新篇章写就。