$康宁杰瑞制药-B(09966)$ 转发： 本篇我们对第一三共靶向Claudin6的DS-9606a的开发思路予以梳理解析。
01抗体
DS-9606a的抗体靶向Claudin6，采用细胞免疫的方法对小鼠进行免疫，经过杂交瘤筛选（获得B1、C7）、嵌合抗体构建、人源化改造后，获得了和Claudin6 以及Claudin9结合水平一致，而不与Claudin4 以及Claudin4结合的人源化抗体H1L1、H2L2、H1L3、H2L4、以及H3L3，最后动物药效评价时用的抗体部分为 H1L1。
02Payload
Payload部分，母核为PBD dimer的形式，这一类payload的毒性在目前ADC领域为最强。上述母核的基础上，第一三共共设计了如下12种payload。
03偶联及linker
抗体Fc段N297位点包含一个N-聚糖，可利用糖链重塑和糖基进行抗体药物定点偶联，而基于糖基的偶联也可以有不同的思路。
比如利用 β-1，4-半乳糖基转移酶（Gal T）和 α-2，6-唾液酸转移酶（Sial T）将半乳糖和唾液酸残基转移到抗体的天然糖基上，然后应用高碘酸钠（NaIO4）氧化半乳糖或唾液酸中的顺乙二醇基团，引入醛基，利用醛与含有肼或伯胺官能团的分子发生反应，进而实现定点偶联，得到 DAR 均一的 ADC。或者利用糖基转移酶引入叠氮基，利用叠氮与环辛炔反应形成稳定的 ADC。
第一三共专利中，采用抗体端N297糖链的β－Man支链的1－3链侧或/和1－6链侧的非还原末端的唾液酸的2位羧酸进行酰胺键合的方式进行定点偶联，linker部分接头采用三唑环。
另外，linker部分除了和抗体部分接头三唑环的确定，还通过不同的组合尝试了和payload部分连接的结构，通过筛选－GGVA－、－GG－(D－)VA－、－VA－、－GGFG－、－GGPI－、－GGVCit－、－GGVK－、－GG(D－)PI－、以及－GGPL－一系列酶切型linker，上动物药效的ADC40采用的为“－GGVA－”的形式 。
