国产小分子新药系列文章+1，此前报道：小分子新药系列：白血病药王的“国产对手”，即将叩开全球市场大门
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集齐全球首个、三家原研上市，国产“格列汀”崛起
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6月24日，海思科的DPP-4超长效抑制剂考格列汀（HSK7653）上市申请获得批准，适应症为治疗2型糖尿病，这是全球首个超长效DPP-4、首个双周口服降糖药，且为中国原研。
盖德视界了解到，目前在糖尿病治疗中，更推荐GLP-1激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等）与SGLT-2抑制剂（列净类药物）。格列汀类药物降糖作用没那么高，对糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅为0.5%~0.9%，低于上述产品及传统的二甲双胍。
但是，格列汀类药物也有很显著的优势：具有安全性和耐受性良好、对体重没有明显影响、不增加低血糖风险，作用温和，不良反应较低，更适合老年人应用。如果单独使用不能使血糖达标，可与其他药物联用达到良好控糖的效果。
DPP-4i降糖机制是具有葡萄糖依赖性的“智能降糖”
格列汀类药物具有口服吸收迅速、半衰期长、作用持久、平稳安全等特点，被称为是智能的降糖药，一直在降糖市场保有相当的市场份额，2022年，全球降糖药市场，排名前四的降糖药类型分别是GLP-1激动剂、胰岛素、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂。其中，2022年全球DPP-4抑制剂销售额约为79.6亿美元，占20.8%。
目前，国内上市的DPP-4均为日制剂，海思科考格列汀解锁了新突破，实现双周口服给药，作为一款超长效DPP-4，有望成为治疗优选。
事实上，2023年6月，恒瑞医药的瑞格列汀片获批上市，就已打破国内DPP-4抑制剂被进口药物垄断的局面。时隔一年。不仅海思科自研的全球首个超长效DPP-4、首个双周口服降糖药获准上市，7月初，另一款国产自研新药信立泰出品的苯甲酸福格列汀片（商品名：信立汀）也获批治疗改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
考格列汀、福格列汀接连获批，国产DPP-4抑制剂正加速崛起，预计今年下半年盛世泰科的盛格列汀以及石药集团的普卢格列汀也即将获批，可为 2 型糖尿病患者带来更多的治疗选择。
国产仿制与原研双双发力，百亿级市场重构
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值得关注的是，DPP-4抑制剂(不含复方制剂)在中国的市场规模逐年扩容，2021年销售额已经突破40亿元，同比增长接近25%，预计未来有望突破百亿。
伴随着信立泰福格列汀的上市，国内获批上市的DPP-4抑制剂上升至10款，其他9款分别是默沙东的西格列汀、阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀、武田制药的阿格列汀和曲格列汀、礼来的利格列汀、第一三共/Mitsubishi Tanabe Pharma的替格列汀、海思科的考格列汀、恒瑞医药的瑞格列汀。
图源：医药经济报 武田曲格列汀未计入
10款格列汀类药物有70%来自跨国药企，默沙东的磷酸西格列汀片、礼来/勃林格殷格翰的利格列汀片占据主要市场份额，分别约占50%和29%；其他DPP-4抑制剂类药物市场占比均较低，分别为BMS/阿斯利康的沙格列汀片（约11%）、武田制药的苯甲酸阿格列汀片（约7%）、诺华的维格列汀片（约2%）。
默沙东的西格列汀近年来销量稳定在35-40亿美元左右，稳居全球DPP-4抑制剂销售榜首。西格列汀在国内上市最早，销售亦是“独占鳌头”——2017年进入国家医保（乙类）后销售快速放量，2020年突破10亿元，2021年超15亿，2022年已接近20亿元大关。
国内市场的“转折与重构”，与国产仿制的冲击和自研新药的“突破”紧密相关。
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1、国产仿制对30亿进口原研发起“围攻”
据了解，随着专利的到期，默沙东独大的地位开始受到威胁，2019年至2022年，国内药企相继完成了对进口DPP-4抑制剂首仿药的围猎——正大天晴率先拿下西格列汀国产首仿，加上扬子江，广东东阳光、浙江医药，四川科伦、齐鲁制药，通化东宝，辰欣药业，浙江九洲，乐普制药，甘李药业，浙江华海药业，浙江诺得药业，惠升生物制药，北京元延，江苏万邦生化，宁波美舒医药等共计24家国内药企42个批文均已过评。
因为西格列汀磷酸盐一水合物结晶的专利（ZL200480017544.3）到2024年06月18日才到期，所以之前只有正大天晴直接绕开了原研的晶型专利成功实现产品提前上市。但如今专利已全部失效，意味着批文在手的诸多国内药企将齐齐上阵，争抢市场。
2023年，西格列汀国内公立医院的销售额为26.56亿元，默沙东占据了99.65%的市场份额，达26.47亿元，正大天晴仅以0.31%的市场份额紧跟其后。但随着新一轮集采的开始，国产药企无论谁中标，都将向默沙东发起市场围攻。
2、国产重磅新药，挑战10亿进口原研市场地位
目前，DPP-4抑制剂国内市场是进口原研药及仿制药的江湖，但随着恒瑞医药、海思科、信立泰三家原研新药的上市，未来将形成更进一步的对“进口原研”市场的“分流”。尤其是海思科拿下全球首个双周超长效口服降糖药，对打开市场销量有很大帮助，该产品在头对头试验中与进口日制剂——礼来的利格列汀疗效相当，安全性等优点一致的情况下，超长效是当下其他格列汀药物无法跨越的一大独特卖点。
礼来利格列汀片2022年在中国公立医疗机构终端的销售额超过10亿元。海思科考格列汀以其为对标，且为国产原研、全球首个超长效口服降糖药，未来的销量可期：也许能够在诸多进口DPP-4药物的合围中“劈开一条通天大道”，创造国产药物在这一赛道的“销售奇迹”。
当然，对于国产原研新药来说，也会面临集采后的国产仿制药和进口原研的“价格竞争”，新药需要在治疗效果与价格调整之间找到一个“平衡点”。
国产DPP-4处于爆发前夜，上游原料药已成红海
业内人士评价，国产DPP-4抑制剂赛道已经来到爆发前夜，进口药长期垄断DPP-4抑制剂市场的局面正加速被改写。而先于市场重构提前到来的却是上游原料药的“白热化竞争”。
以占市场销量大头的西格列汀为例，CDE原料药登记号已达43个，A状态31个，I状态13个，登记企业42家。2022年西格列汀原料药用量700.98吨，2023年上半年用量416.63吨。国内布局产能已严重过剩，浙江国邦、阜新龙瑞、安徽江峰、弈柯莱、盐城大丰区天生联合、九州药业等15家企业布局产能达1384.8吨，今年以来原料药价格腰斩，这也是当前原料药中间体产能过剩的缩影。
图源：盖德化工网产能数据库 部分西格列汀产能呈现
西格列汀生产主要涉及三个中间体：2，4，5-三氟苯乙酸；Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。中间体方面产能也呈现集中化趋势，比如2，4，5-三氟苯乙酸国内供应商有浙江永太、浙江天宇，年产700吨。
此外，年销10亿的利格列汀虽然其晶型专利要到2027年才到期，但国内已拉开仿制序幕，广东东阳光、石药集团欧意、扬子江药业集团上海海尼药业、四川科伦药业、浙江华海药业、齐鲁制药、成都倍特药业等都已拿到批文，上游产能布局也在提速，通过盖德化工网产能数据库搜索，发现部分布局企业名单及产能数量如下图所示，其中3家国产企业对该产品片剂的产能规划达到3.3亿片。
图源：盖德化工网产能数据库
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来源：盖德世界
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