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近日，AOC（寡核苷酸偶联抗体）领域的头部企业 Avidity Biosciences在Clinicaltrials.gov网站上注册了delpacibart etedesiran（del-desiran，后文一律称为AOC 1001）的III期临床试验。
从网站透露信息来看，该III期临床计划入组150例DM1患者，预计2026年10月初步完成。
也就是说，AOC领域或有望在几年后迎来首个上市产品。
01 何为AOC？
AOC，英文全称为Antibody oligonucleotide conjugates，中文全称为寡核苷酸偶联抗体。
从结构上看，AOC延续了其“前辈”ADC的基本构架，主要是将寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通过定点偶联或非定点偶联的方式连接在靶向特定抗体或抗体片段上。
AOC 1001结构图（来源：Avidity Biosciences）
AOC药物结合了单克隆抗体与RNA疗法两者的优点，递送技术上的改善有效扩展了寡核苷酸的组织/细胞靶向性，覆盖了许多RNA疗法此前难以触及的领域。
在AOC之前，研究人员曾试图用脂质体作为载体，以及将寡核苷酸与脂质、肽或配体偶联的方式，将其应用于肝脏以外其他组织，但均未取得明显进展，且安全性相关表现也并不理想。
而大量的临床前数据及AOC的初步临床数据展示了这种新技术在克服其他治疗手段局限性上的潜力。有临床前研究表明，与未偶联的 siRNA 相比，AOC在小鼠肌肉组织中的浓度提高了超过15倍，并且单剂量给药即可导致小鼠和非灵长类动物中目标mRNA的减少超过75%。
此外，单克隆抗体极强的靶向性也进一步促进了mRNA的”定向沉默”，即基本不作用非靶向部位，在非靶向部位无活性或活性极低，这也让其安全性更有保障。
且相比于第一代 RNA 疗法，AOC药物展现出前所未有的灵活性。早期的RNA疗法，例如反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs）及磷酸二酰胺吗啉寡核苷酸（PMOs），主要通过碱基配对原理定位并降解致病mRNA，或通过绑定预mRNA的剪接位点调整剪接模式，以绕过突变外显子。
相比之下，AOC药物将不再局限于RNA降解或剪接修饰，可以由各种类型的寡核苷酸组成，且可以被设计成不同的方式。进一步讲，AOC能开发出量身定制的寡核苷酸来调节特定的疾病过程。
除此之外，AOC还一定程度上改善了寡核苷酸在体内的稳定性，半衰期相应也有一定程度的延长。
02 Avidity：AOC技术大佬
此次注册III期临床试验的AOC 1001是Avidity 管线中进展最快的药物，也是AOC领域目前最有希望上市的产品之一。
根据Avidity官网信息，AOC 1001由靶向TfR1（1型转铁蛋白受体）的单克隆抗体和靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成，用于治疗1型强直性营养不良症（DM1）。
除此之外，Avidity另有两款AOC进入临床阶段，分别为AOC 1044（治疗DMD，杜氏肌营养不良症）和AOC 1020（治疗 FSHD，面肩肱肌营养不良症）。
图片来源：Avidity 官网
2022 年 12 月，Avidity首次公布了AOC 1001 的 I/II 期临床研究MARINA的数据。
这项随机、双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验共招募了 38 名患有 DM1 的成年人，评估了单剂次/多剂次静脉注射AOC 1001的安全性和耐受性。
试验中，在接受一剂或两剂 AOC 1001后，受试者体内生物标志物DMPK的含量平均降低 45%，且能看到了肌强直（肌肉松弛障碍）现象有改善迹象。
这项研究首次证实了AOC的确能成功将 siRNA 靶向递送至人类肌肉组织。
彼时，Avidity的首席科学官Art Levin博士在看到这些令人兴奋的数据后表示：“这是RNA治疗领域的重大突破。或许，将来有机会将RNA递送到除肝脏以外的其他细胞和组织中，这将为疾病治疗带来更多想象空间。”
在不久前举办的2024年肌肉萎缩症协会（MDA）临床与科学会议上，Avidity公布了其II期MARINA-OLE™研究的长期积极结果。数据显示，使用了AOC1001的DM1患者在多个终点实现了疾病进展逆转。
值得注意的是，其马上开始的III期HARBOR™研究选择的主要终点为视频手部张开时间检测（vHOT），关键次要终点为通过握力和定量肌肉测试（QMT）总分测量的肌肉力量，以及通过DM1-Activ量表评估的日常生活活动情况。这与已宣布的这项II期MARINA-OLE™研究的终点一致。
目前，AOC 1001已获得FDA授予的突破性疗法认定。考虑到DM1领域目前并未有其他治疗药物被批准上市，患者需求较为急迫，且FDA对罕见病领域的新药也相对“宽容”，AOC 1001获批上市的可能性极大。
03 入局者还有谁
目前，布局AOC领域的基本还是一些国外的公司，除了上文提到的Avidity，专注于这个领域的还有 Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。
总部地点：美国，马萨诸塞州
图片来源：Dyne Therapeutics官网
Dyne Therapeutics专注于三大罕见肌肉疾病，包括DM1、DMD和FSHD等。目前其正在利用专有的FORCE™平台开发新型寡核苷酸疗法。FORCE™平台靶向TFR-1受体（TFR-1 受体在肌肉细胞表面高度表达），通过将抗体与治疗严重肌肉疾病的寡核苷酸连接来设计治疗分子。
目前这家公司共有两款AOC进入临床阶段。其中DYNE-101由与反义寡核苷酸结合的抗原结合片段抗体组成，目的是减少细胞核中有毒的DMPK RNA，释放剪接蛋白，允许正常mRNA处理和正常蛋白的翻译。
另一款AOC药物为DYNE-251，开发用于治疗携带51号外显子跳跃突变的DMD患者，由PMO与抗原结合片段抗体结合组成。DYNE-251主要靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1，通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白。
· Tallc Therapeutics
总部地点：美国，加利佛尼亚州
图片来源：Tallc Therapeutics官网
Tallac致力于开发一种使用抗体激活剂偶联物进行靶向免疫激活的技术，利用先天性和适应性免疫力开发抗癌疗法，其开发有Toll样受体（TLR）激动剂抗体偶联药物（TRAAC）平台。
Tallac研发的TAC-001是由强效的T-CpG与靶向CD22的单克隆抗体结合组成的AOC药物，通过与CD22结合将T-CpG递送给B细胞，进而导致TAC-001的内化以及TLR9信号、B细胞激活，产生一系列免疫反应。
参考资料：
1.各公司官网
2.Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates (AOCs) - PMC
3.Advancing AOCs to transform the delivery of RNA therapeutics
4.First targeted delivery of siRNA into muscle
5.其他公开资料
封面图来源：pixabay
