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ADC的火热无需赘言，辉瑞430亿美元买下Seagen，国内药企2023年相关资产出海十余笔。但在新药研发领域，却是冰与火共存，黑天鹅与灰犀牛横行的复杂光景。
美东时间9月5日，MacroGenics公布B7H3 ADC vobra duo（原MGC018）最新临床进展。
在其用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的II 期 TAMARACK研究中，出现5例死亡事件，MacroGenics股价应声大跌77%，收盘价为3.31美元/股。
在这5起死亡病例中，有2人被MacroGenics判为与vobra duo无关，1人死于急性心肌梗死，另1人死于心脏骤停。
其余病例死因则为肺炎（2人）和3级胸腔积液，是否与vobra duo相关，需等待进一步调查结果。
01 I期试验中，就出现了患者死亡
vobra duo是一款以人源化B7H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸（vc）为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的ADC药物，DAR值约为2.7。
早在其I期研究中，就因不良事件导致了高比例的剂量调整和治疗提前终止。该研究共纳入40名mCRPC、21名NSCLC、16名三阴乳腺癌和9名黑色素瘤患者。
86名患者中有78 名（91%）至少经历了一次任何级别的TRAE；有43名（50%） 经历了≥3级TRAE；以及两起死亡病例：一起原因不明，另一起由SARS-CoV-2引起。
不过好在vobra duo作为单药在治疗mCRPC患者时，显示出了不错的抗肿瘤活性。其（3mg/kg，Q3W）剂量组的ORR达25%（4/16），PSA水平降低50%以上的患者比例为54%（21/39）。
故，只要降低起始剂量，改善耐受性，延长治疗时间，vobra duo在mCRPC中理应有良好的治疗前景。
TAMARACK研究采用的便是接近（3mg/kg，Q3W）剂量的（2.0mg/kg，Q4W）与（2.7mg/kg，Q4W）两个剂量组。
02 患者死亡时间为近5个月
值得注意的是，2024年4月3日，MacroGenics刚公布了该试验的中期安全性数据，但并未报患者死亡，数据截止日期为2024年1月4日。
也就是说，5起死亡病例接连发生在近5个月内。
据统计，TAMARACK研究中共有182名mCRPC患者入组，其中177名接受了vobra duo治疗。入组患者的年龄在46至89岁之间（中位数70.5岁），ECOG评分≤2。
截止2024年1月4日前，无论剂量如何，治疗期间最常见的（≥10%）TEAE，包括虚弱（40.7%）、恶心（27.7%）、疲劳（20.3%）等不良反应。
在接受治疗≥12周或在12周内停止研究治疗的TAMARACK患者子集（n = 95）中，TEAE导致了12名（12.6%）患者药物中断和5名（5.3%）患者停药。
这要比I期研究中3mg/kg剂量组，在12周时观察到的药物中断率（58.5%）和停药率（14.6%）更为有利。
而如今5位患者死亡，2.0mg/kg剂量组1例，2.7mg/kg剂量组4例，三级及以上不良事件发生率较日前大幅增加。
反观疗效方面，两剂量组中PSA下降超过50%的患者双双过半。同时，缓解效果也较为明显，ORR分别为24.4%、43.8%（2.7mg/kg），DCR分别为91.1%（2.0mg/kg）、87.5%。
借于此，MacroGenics想要继续拓展vobra duo的研发，计划2024年中在TAMARACK研究中增加NSCLC、SCLC、黑色素瘤等患者，并探索与PD-1/CTLA-4双抗Lorigerlimab（MacroGenics/吉利德）联用的可及性。
不过在此之前，还需要先明确另外三起死亡病例是否与药物相关，以及FDA介入后的态度。
03 研发之路虽坎坷，但火热
目前，尚无B7H3靶向药物获批上市，原本进展最快的是Y-Mabs/赛生药业的omburtamab（一种放射性核素碘131标记的靶向B7H3单克隆抗体），后因试验设计问题于2022年遭FDA拒批。
同年，MacroGenics终止了其B7H3×CD3双特异性抗体的开发。
至于B7H3单抗，MacroGenics也“受过伤”，旗下Enoblituzumab（天境生物拥有大中华区权益），在一项治疗头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验中，出现7名患者死亡，该试验后被停止。
即便多次受挫，MacroGenics的在研管线中还有三款B7H3资产：2款B7H3 ADC（vobra duo、MGC026），以及一款B7H3单抗Enoblituzumab。
以小见大，B7H3的研发之路虽坎坷，但火热。
当MacroGenics仍在平衡疗效与安全性之时，第一三共的B7H3 ADC已经率先进入临床III期，并在小细胞肺癌等适应症取得了优异的疗效数据；
翰森制药的B7H3 ADC于去年以17.1亿美元的交易总价成功出海GSK；
宜联生物、迈威生物、信达生物等众多本土药企均在B7H3领域紧追不舍……
04 避无可避
ADC的大部分毒性由连接子-有效载荷复合物决定，即便采用了相同的有效载荷和连接子，也会因抗体靶向性、非肿瘤毒性，可能出现截然不同的副作用或非预期反应。
而特定靶标的参与或有效载荷在表达ADC靶标的非恶性组织中的积累，可能是此次患者死亡的原因之一。（即毒素的蓄积导致毒性的出现）
说回MacroGenics，当初选择差异化开发前列腺癌适应症，便是为了规避锋芒，如今安全性再次生疑，vobra duo的前景逐渐变得扑朔迷离。
是继续鉴于其疗效的初步优效性，另辟蹊径；还是回到NSCLC等大适应症中，与第一三共等药企“硬刚”，药时代将持续关注。
参考资料：
1.MacroGenics官网
2.雪球
3其他公开资料
封面图来源：pixabay
