“我的宝贝经历了新冠，我阳了以后硬抗没有吃药，可还是没有避开我的宝宝听力障碍这件事实。”
“出生听筛没过，满月后听筛复查还是没过，现在三个月做听力诊断右耳60，左耳90，CT显示双侧蜗神经孔狭窄。得到这个诊断结果我和宝宝爸爸难过了好久，我哭了好几天，一直无法接受，现在只能尽我们所能让她听得到声音。”
这是一位妈妈在社交媒体的求助，为了自家先天性耳聋的宝宝……
01 求助的背后
先天性耳聋，一种并不算罕见的疾病，世界范围内新生儿耳聋发病率为2%~3%。在先天性耳聋患者中，遗传因素致聋（遗传性耳聋）占比50%以上。我国新生儿发病率为1%~3.47%，遗传性耳聋占比达50%~60%。
而在我国自然人群中，常染色体隐性遗传耳聋基因致病变异携带率超过15%。即尽管父母双方听力正常，只要有一方是耳聋基因携带者，先天性耳聋便有概率发生。
目前，常用治疗手段包括手术矫正（由外耳或中耳结构问题引起的耳聋，发生概率较小）、保护神经类的药物（效果有限）、人工耳蜗植入等。但人工耳蜗存在诸多不足，如需要合适的植入条件，且嘈杂的环境中对语音接受理解受限。
没有治愈的办法，是对一位母亲最大的打击。求助的背后，是无尽的焦虑……
02 奇迹再现
天无绝之路，在大洋彼岸的另一边，奇迹已然再现。
2024年5月8日，再生元公布了旗下AAV基因疗法DB-OTO最新临床进展：
一名11个月大、患有严重遗传性耳聋的婴儿在接受DB-OTO治疗24周后，听力恢复至正常水平；另一名4岁儿童在治疗6周后，也显示出听力初步改善。
这两名患儿都是因OTOF基因突变所导致的耳聋。OTOF是目前已知的上百种致聋基因之一，OTOF基因突变致聋的发病率在先天性遗传性耳聋中约占2%-8%。在我国婴幼儿听神经病人群中，此类突变致聋的发病率高达41%。
当OTOF基因发生突变时，内耳Otoferlin（耳畸蛋白）就无法将感知到的声音传递给大脑，通俗而言就是信号通路中断，而DB-OTO便是用病毒载体携带正常OTOF基因到耳朵内，运用“基因补偿”（即缺啥补啥）的方式，抢修信号通路。
DB-OTO试验结果表明，两位原本对大于100分贝的声音都没有行为反应（PTA）和电生理反应（ABR）的患儿，在治疗后对各种测试频率，较基线均有显著改善。特别是那位11个月的婴儿，较基线改善84分贝，对10分贝声音有行为反应。
值得注意的是，DB-OTO并非再生元原研，是其于2023年以 2.13亿美元交易总价从Decibel Therapeutics（分贝疗法）购得。同样，DB-OTO也并非是第一个对遗传性完成患者治愈的基因疗法。
03 走在前列的中国药企
2024年1月24日，一篇名为《AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋 9（DFNB9）：一项单臂研究》的文章在在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊上发表。
文章介绍了6名OTOF双等位基因突变先天耳聋患儿的临床试验结果。其中，治疗后4-6周后有5人获得了听力恢复和语言感知能力的改善。该试验由复旦大学研究团队领衔，鼎新基因支持。
除了鼎新基因，国内还有两家Biotech也走在遗传性耳聋基因疗法领域的前列。一家是星奥维妥，在今年1月公布的一项研究中，两名具有OTOF突变的患儿在经过旗下AAV-OTOF治疗1个月后，PTA和ABR检测到明显的听力改善。
其中，8岁患者听力恢复到正常范围，另一个5岁的患者在单药治疗下，也已可以听到和识别语音。
另一家是辉大基因，4月15日，该公司宣布旗下迷你型dCas13X-RNA碱基编辑器（mxABE）疗法获FDA授予儿科罕见病药物资格（RPDD），用于治疗OTOF基因中Q829X突变相关的儿童听力损失。
在MNC中，除了再生元，礼来也是通过BD方式进入遗传性耳聋基因疗法领域。2022年10月，礼来以6.1亿美元交易总价收购了Akouos，获得了双AAV载体基因疗法AK-OTOF，同样是表达OTOF蛋白，同样处在临床1/2期阶段。
据礼来今年1月23日报道，自家明第一位参与者（一位11岁的摩洛哥小男孩）在AK-OTOF治疗30天时，恢复听力。
先天性耳聋患者Aissam Dam
04 结语
虽然那位在社交媒体上求助的妈妈，目前并没有去做基因型检测。但上述一个一个成功的案例都将鼓舞她，给于以坚持的希望。
不断成功的案例验证了基因疗法治疗遗传性耳聋的可行性，相信未来会有更多遗传性疾病被永久性治愈，基因疗法也将取得长足发展。
最后，尤记得Aissam Dam再被问及最喜欢的声音时什么时？他的回答是：“People”。
参考资料：
1.再生元官网
2.30天内恢复听力，礼来基因疗法治疗耳聋1/2期试验结果积极，国内已有两项相关研究进行（生辉）
3.遗传性耳聋基因治疗有哪些好消息？还面临什么问题？（医学界）
4.基因治疗再显神力！11岁儿童患先天性的罕见耳聋，治疗后重获声音（深究科学）
5.其他公开资料
封面图来源：pixabay
