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前言
在相继公布了2024年第一季度财报之后，各大制药公司也雅拜簪缨，纷纷对管线资产的战地位进行了调整。在市值榜上排名第十（记录时间为2024年5月2日）的安进就对他们的减肥资产进行了重要重新部署。
01 诺和礼来财报对减肥药开发布局的影响
诺和诺德和礼来的2024年Q1财报数据显示，他们是市值前十的十大制药巨头中Q1销售额同比增长幅度最大的两家，分别达到了26%和24%（表1）。
表1. 市值排名前十制药公司2024年Q1财政收入表现（市值为2024年5月2日数据）。
诺和诺德和礼来强劲的销售额增长的背后，是他们的II型糖尿病和肥胖症资产的日进斗金。礼来的II型糖尿病药物Mounjaro在2024年的前三个月内卖出了18.07亿美元，不到两个月就实现了重磅炸弹的标准，而且同比增长达到了惊人的218%。去年11月上市的减肥药Zepbound（同样以tirzepatide作为活性物质）甫一出道就在今年的第一季度赢得了5.17亿美元的销售业绩。诺和诺德的Ozempic在2024年第一季度中实现了278.1亿丹麦克朗（40亿美元）的净销售额，同比增长43%，其同为semaglutide灌装的减肥药物Wegovy也卖出了93.8亿丹麦克朗（13.5亿美元），同比增长率高达107%。
Wegovy和Zepbound对于减肥药市场的高度占有使得其它正在开发减肥药资产的制药公司感受到很大的压力，如何在夹缝中求生是他们接下来在资产开发过程中必须认真对待的问题。想要从“弱水三千”中取一瓢饮，管线中的减肥资产必须相对于Wegovy和Zepbound具有足够的差异化特征。这种要求对于很多开发商的减肥资产开发策略起到了很大的影响，安进就在第一时间调整了他们的减肥药管线。
02 安进减肥管线的重大调整：差异化对抗诺和礼来
安进在2024年的前三个月中收获了71.2亿美元的销售额，同比增长22%。其主要增长动力来自于骨质疏松症疗法Prolia（地舒单抗，10亿美元，同比增长8%）、高胆固醇血症疗法Repatha（依洛尤单抗，5.2亿美元，同比增长33%）和另一款骨质疏松疗法Evenity（romosozumab，3.4亿美元，同比增长35%）。
在公布这些结果之后，安进表示将砍掉一款1期肥胖症口服候选药，而将肥胖症开发的重点放在注射候选药物MariTide上，这项资产被安进视为挑战诺和诺德的 Wegovy和礼来的Zepbound 统治地位的先锋。
被安进砍掉的肥胖症候选药AMG 786是一款小分子口服药，其针对肥胖症的1期研究已经结束。安进没有透露做出终止AMG 786开发的具体原因，只是在他们的公告中表示，公司将在减肥药资产开发生集中精力于“best-in-class”资产。自AMG 786诞生以来，安进一直对其守口如瓶。在ClinicalTrials.gov上查找，AMG 786的1期临床评估了健康参与者和肥胖病患者中的安全性和耐受性。这项双盲、多次剂量递增研究估计招募了72名患者。安进表示，AMG 786在差异化表现方面没有能够达到公司旗下另一款减肥药资产MariTide的标准。相对于如日中天的诺和与礼来产品，AMG 786除了在递送途径上具有潜在的优势之外，安进可能没有从1期数据中看出其未来瓜分减肥市场的潜力。
在砍掉AMG 786的同时，安进并没有放弃据称将达到1000亿美元规模的减肥药市场。他们在调整资产优先度之后，将全力开发其独特的多肽抗体偶联物（Peptibody）MariTide。
MariTide身上具有非常多的专属属性。首先，它是非常少见的多肽抗体偶联物药物。MariTide的分子将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体之上，组成一个三部分缀合的抗体多肽偶联物（图1）。GLP-1多肽（即GLP-1受体激动剂）在减肥领域的功效早已通过semaglutide和tirzepatide名声远扬。在Peptibody MariTide上就存在两分子的GLP-1类多肽，负责激活GLP-1受体，实现控制食欲的减肥手段。而MariTide的另一个的独特之处在于它采用了抗GIP抗体，而不是tirzepatide那样的GIP受体激动剂机制。之所以采取GIP拮抗而不是激动，来自于背后统计学数据的指引。在之前的一项调查中，安进和冰岛子公司deCODE Genetics发现，在多个国家生物库的数十万个人类数据中的那些低BMI（Body Mass Index，身体质量指数）人群中，存在具有统计学显著性的GIP受体基因变异。他们因此以这一发现为基础，开发出抗GIP抗体为骨架，缀合了两分子GLP-1多肽的peptibody MariTide。安进对这款资产投入了相当高的期待，认为它将成为潜在的best-in-class（其实从细分角度上来看，它也有望成为first-in-class）。MariTide的1期研究中，最高剂量组实现了85天减重14.5%的成绩（安慰剂调整后16%），明显优于Wegovy和Mounjaro的同期减重表现。更为重要的是，MariTide的给药频率为每月一次，而且安进也在进行每季度一次给药的试验。如果成功的话，在患者依从性方面的潜在优势可能将进一步扩大。作为单抗药物，MariTide在患者体内的持续时间比每周给药的Wegovy和Zepbound更长。在I期试验中有迹象表明，即使药物不再在体内循环，患者仍能保持一定程度的体重减轻。患者在最后一次服药后两个月之前一直保持最大体重减轻，虽然此后他们的体重开始缓慢回升，但在最后一次服药后 5 个月时，他们的体重仍然降低了 11%。
图1. MariTide结构和作用机制示意图。（图片来源：安进）
MariTide 目前正处在II期临床。在最近的财报电话会议中，安进CEO Bob Bradway表示，MariTide试验的中期分析结果“令人鼓舞”。预计II 期研究顶线数据将于今年晚些时候将公布。安进对于MariTide的信心可以从他们的相关部署中见微知著。在III期试验尚未展开的阶段，安进已经在积极地准备扩大产能，为临床和商业供应提供保障。如此未雨绸缪的准备，足以看出安进对于这款特殊的多肽抗体偶联物减肥资产的信心。
03 小分子减肥药是否有未来？
安进决策中令人关注的一点在于，被砍掉的减肥药资产AMG 786又是一款小分子口服制剂，这一结果凸显了小分子药物开发在针对肥胖症的过程中所面临的困窘。
相对于多肽制剂，小分子药物的优势体现在它们相对较高的口服生物利用度和穿越血脑屏障的能力上。然而侧链脂化的GLP-1多肽分子，前有已成功撞线的semaglutide和tirzepatide，管线中还存在retatrutide这种可能刷新减重纪录的管线多肽资产，小分子在安全性和有效性的方面已经显现出捉襟见肘的窘境，此番AMG 786的遭弃再次印证了人们的这一担忧。
小分子药物如果不能在减重效果上逼近GLP-1和GIP等多肽分子的话，那么它们在递送方式上的潜在优势的权重就将被大大削弱。考虑到配体分子与诸如GLP-1，GIP和Glucagon这些受体作用的活性程度，开发出能与多肽配体匹敌的小分子药物就比较艰巨了。而为了弥补效力上的缺陷，小分子减肥药的临床研究上就不得不通过剂量和给药频率等方面进行弥补，这又会产生安全性和药物耐受性的问题。曾经一度被辉瑞寄以厚望的gliron类减肥药中的danuglirpon就是这样被自断一臂的。Danuglirpon是辉瑞减肥药管线中的一款小分子GLP-1受体激动剂（图2），针对2型糖尿病和肥胖症开发。去年12月1日，辉瑞宣布终止danuglipron每日两剂剂型的口服减肥药临床试验。虽然danuglipron在其2b期试验中已经达到了减重率的主要目标，但相对于semaglutide和tirzepatide的数据，辉瑞还是决定知难而退地终止这项研究。除此之外，大量受试者在研究中因不良反应而退出试验，也造成了这款小分子在安全性方面的隐忧。在选择终止每日两剂的研究同时，辉瑞仍然决定继续进行每日一剂danuglipron的1期临床研究。Danuglipron并不是辉瑞在开发小分子口服减肥药道路上遭遇的第一个滑铁卢。实际上，去年6月26日，辉瑞就已经终止了另一款glipron家族成员，每日一次的GLP-1口服小分子减肥药lotiglipron（图2）的试验，理由是受试者肝酶升高。
图2. Danuglipron和lotiglipron化学结构。
在lotiglipron和AMG 786早退，danuglipron前景不明的情况下，目前仍在管线中的小分子减肥候选药分布见表2。
阿斯利康去年11月以1.85亿美元的价格与中国Eccogene签订了后者ECC5004 的独家许可协议。ECC5004是每日一次口服的GLP-1 受体小分子激动剂，针对肥胖症、2 型糖尿病和其他心脏代谢疾病。其I期结果显示ECC5004 具有差异化的临床特征，与安慰剂相比，在测试的剂量水平上具有良好的耐受性，并促进血糖和体重的降低。
礼来的小分子药物orforglipron承载了他们在开发口服减肥制剂方面的希望。在一项为期36周的2期研究中，该药物使肥胖症患者体重减轻了15%。预计orforglipron的3项III期肥胖症试验（总计人数超过4700人）将于2025年6月到9月完成。
表2. 主要小分子口服减肥候选药情况
04 减肥药试验临床终点的调整以及联合疗法
相对于减肥药模态的高下相较，肥胖症临床试验的终点调整对于整个行业将产生更大的影响。随着Wegovy和Zepbound在减重过程中可能面临的体重反弹的“阿喀琉斯之踵“，行业也开始了联合疗法以及如何选择更恰当的肥胖症临床终点的讨论。
再生元在他们的第一季度财报电话会议上提出了临床终点的选择问题。再生元将在一项临床2期试验中研究semaglutide和他们的针对肌肉萎缩的管线资产trevogrumab的联合疗法，检测其提高减重质量，以及在停药后维持减重效果的表现。这个研究体现出了从业者对于减重的更高层次的追求，即在追求减重率的基础上提高减重质量，保持瘦体重并维持停药后的减重效果。再生元表示，如果该组合疗法能够提高脂肪减少量，而不以损耗肌肉质量为代价，他们就可以考虑通过代谢参数来设定临床终点，例如在糖尿病领域内使用的功能维持参数。Trevogrumab/Semaglutide的II期试验的患者招募预计将于 2024 年中期开始。另一项由健康志愿者测试高剂量 Trevogrumab 的试验已全部入组。
礼来也在他们的2024年第一季度财报电话会议中讨论了类似的议题。礼来的bimagrumab被认为是新一代的减肥候选药，与GLP-1和GIP的作用机理截然不同，但礼来认为bimagrumab与肠促胰岛素多肽的联合疗法可能起到保护肌肉的减肥效果。Bimagrumab是礼来2023年7月通过19亿美元收购Versanis Bio获得的资产。这款单抗靶向activin/myostatin II 型受体ActRIIA和ActRIIB。其与semaglutide组成的联合疗法的试验目的，在于研究减重的同时是否可以保持甚至增加肌肉质量。主要终点是 48 周时体重基线的变化。次要终点则包括腰围、全身脂肪量、体脂百分比、内脏脂肪组织、去脂体重、体重指数、HbA1c 和生活质量的变化。
05 总结
礼来和诺和诺德2024 Q1财报的公布，尤其是减肥药Zepbound和Wegovy的优异表现，不仅证实了分析师们对肥胖症市场的乐观估计，也在减肥药开发这个已经“群情激昂“的领域产生了强烈的连带效应。
安进调整了战略规划，砍掉了看上去无法取得突破性进展的前期资产，转而集中资源优先开发潜在的best-in-class减肥候选药MariTide。这个过程也再次引发了开发者们对于小分子口服减肥药的前景讨论。礼来的Orforglipron是最接近递交NDA申请的小分子口服药项目，它的前景对于小分子模态在减肥药市场未来的走向将起到重要的风向标和参照物作用。
开发出新一代减肥药产品的愿景，在减肥机制还没有取得突破性进展的情况下，走入了联合疗法开发的中间路线。开发商纷纷使用自己的管线资产结合GLP-1多肽，期待能够在保障减重率的主要临床终点的基础上，实现次要终点的突破，完成更高质量的减重过程。
参考资料：
1.Chen, E. Amgen goes all in on injectable obesity drug as it scraps early-stage pill. STAT. 02. 05. 2024.
2.Masson, G. Amgen axes obesity asset after phase 1 results, zooms in on MariTide. Fierce Biotech. 02. 05. 2024.
3.Armstrong, A. Regeneron, Lilly grapple with clinical endpoints as obesity space moves to improving weight loss. Fierce Biotech. 02. 05. 2024.
封面图来源：123rf
