人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）是一部雄心勃勃的科学史诗，极少有这样一个项目，能够取得全球科学家的通力合作，展现人类团结一致，共同进步的决心。
它提出于千禧年之交，当时的中国生物医药产业还只是一个纤弱的萌芽。即便如此，中国依然完成了人类基因组1%的测序工作。
完成人类基因组计划之后的下一个需要解决的问题是——虽然金山就摆在这里，但人类缺少沙里淘金的工具。每一个基因片段能够产生何种功能？有哪些基因可能成为疾病治疗靶点？
坦诚来讲，即便是现在，人类也对于自身的解码知之甚少。上海很早就注意到了基因研究的重要性，持续关注该领域的发展。近年来，上海市科委会同相关部门，相继发布了《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（2022-2024年）》《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》等行动方案，促进细胞与基因治疗产业发展。
诞生于千禧年，脱身于中科院上海细胞生物学研究所的南模生物顺应时代，从生产模式生物，通过小鼠进行基因解码开始，逐渐走上商业化道路，并在2021年上市，成为在上交所科创板上市的“小鼠第一股”。
图片来源：南模生物
01 昨日·为鼠24年
今年是南模生物的第24年，对于南模生物来说，这是一个平衡的节点。因为费俭博士认为，南模生物的发展历程可以划分为前12年与后12年。
前12年在打基础，以人类基因组计划的大背景为契机，利用模式生物开展基因功能研究。后12年，南模生物通过技术创新和商业模式革新，实现了基因工程小鼠模型的批量化生产和广泛应用。
决定12年分界线的关键点是CRISPR技术的诞生，这个能够按需在固定点位修改基因的“魔剪”，对于生命科学具有划时代的意义，发现者也于2020年获得诺贝尔化学奖。CRISPR技术突破了物种限制、基因编辑效率高、操作简便、成本较低，将创制小鼠模型的周期从ES打靶技术的10-14个月缩短至4-7个月甚至更短，使得大规模创制小鼠模型成为可能。
对于离不开基因编辑技术的模式生物产业，这也是颠覆性的变革。南模生物是最早采用CRISPR技术进行模式生物编辑的模式生物平台，在CRISPR技术的助力下，南模生物得以大幅降低基因改造的成本和时间，并能预先批量生产标准化模型，这使得原本的定制化服务转变为更加便捷高效的现货供应模式，极大提升了科研效率和产业规模。根据《2014-2015实验动物学学科发展现状及前景展望》，彼时全国小鼠品系只有1900个左右；经过技术更迭，仅南模生物一家的小鼠模型就已达上万种，需求响应速度大幅提升、产品化小鼠模型的市场空间由此打开。
费俭博士用“卖衣服”来形容CRISPR技术为整个产业带来的变革：南模生物自此从“裁缝铺”扩张成了“成衣店”。不只能“量体裁衣”——客户需要什么样的模式生物，南模就培养什么；而且还可以“出售成衣”——客户需要的模式生物，南模早已备好。
图片来源：南模生物
另一个对于南模生物来说至关重要的时间点是2015年，费俭博士依然记得在当年的年会上，将其称之为南模生物的元年。
这一年，南模生物的CRISPR基因编辑小鼠成功实现规模化、商业化；同一年，中国医药产业进行了大刀阔斧的改革，药物审批所需的实验数据必须严格化、正规化；也是同一年，“精准医疗”的理念也在中国深入人心。
因此，一方面中国的药物研发开始注重药物靶向性，部分药物需要针对人类特定的基因靶点，因此需要对小鼠模型进行人源化改造，让小鼠能够识别和响应与人类相同的靶标；另一方面，医药产业的小鼠需求无论在质量还是数量上都增加了量级，以充分评价在研药物的疗效与安全性。
作为生命科学/新药研发的重要一环，小鼠模型在政策和产业催化下，下游科研和工业客户需求共同驱动行业增长，根据Frost & Sullivan的预测，2019-2024E年和2025E-2030E年我国实验小鼠产品及服务市场规模的CAGR分别为24%和19%，2030年市场规模有望达到236亿元。除存量市场空间外，行业龙头亦可挖掘未满足的新需求、开拓海外市场、向下游业务延伸，同时优胜劣汰助推市场份额向龙头集中。
现阶段，南模生物已经开始提前研发和储备多种不同类型的基因编辑小鼠模型，即便暂时没有“为鼠埋单”的客户，这些“隐藏款小鼠”也可能在未来随着科研热点转移和技术进步，成为研究新靶点、新机制或新疗法的重要工具。
02 今朝·与中国创新药同频
费俭博士认为，如果将中国模式生物产业看作一个整体，那么“中国小鼠”如今已经凭借深厚的技术积累和创新，在全球范围内领跑。这反而与中国生物医药产业起步相对较晚有密切关系。
“从国际范围上看，培育基因改造小鼠的工作原先都在各大实验室中完成，但因为中国的产业发展较慢，反而让其从实验室中独立出来，变成了一个产业。如果人人家中都有一台缝纫机的话，裁缝铺就没得活了。”
但这也是中国创新药产业需要也必须直面的问题。
图片来源：南模生物
中国创新药产业的做大做强，正好凑巧与一批全新的药物靶点与新技术的涌现在时间点上重合，而历经十余年的发展，中国创新药的研发、技术、生产等上下游产业链已经基本完备，2015年药改以来，国内创新药产业进入加速发展阶段，1类新药受理和获批数量及企业对新靶点药物开发的重视程度都持续提升，2018-2022年受理/获批/新靶点申请数量CAGR分别为38/43/41%；新药临床试验数量增长，2018-2022年CAGR为28%。
在中国做紧跟当时热点的Me-too、Fast-Follow药物，对资本来说相对物美价廉，因此也得到了热捧。
“在PD-1这个肿瘤免疫靶点兴起之后，有大量的中国药企涌去做PD-1抗体药物，这当然对我们南模生物来说是利好”费俭博士笑道，“我们的PD-1小鼠肯定是不愁卖了。”
但即便如此，同质化问题依旧困扰当前的中国生物医药产业，如果仅从创新角度来讲，那么这一轮资本是浪费的。资本培育起了一整套新药研发的生产路线，但依然把中国视作是一个生产大国。
”我们很容易就能实现1-10的跨越，甚至说从0.5开始也很快。但是从'0-0.5'，我们做得还不够。无论是研究机构中来自考评的学术导向，还是产业中资本的投资热情，都在多方面限制我们的创新能力。“费俭博士非常坦诚，”生命科学的研究可能不需要很高的智商，但一定要舍得下去做，需要社会给予充分的条件。“
“尽管说药物靶点在知识产权上不太容易保护，但药物靶点发现的先行者，一定最有做出First-in-Class药物的机会。如果等他人完成药物靶点的发现再迅速跟进，很多时候就没有这样的机会了。”
想要实现中国生物医药产业的源头创新，需要中国生物药产学研机构拥有能够自主发现新靶点的能力。
在这一视角下，能够成为靶点发现工具的转基因小鼠既是“战略资源”也是“新质生产力”。为此，南模生物不断扩充目前的现货产品库，并且持续完善定制化服务，“满足科学家的奇思怪想。”
除小鼠外，南模生物还拥有一整套完备的模式生物平台，覆盖斑马鱼、线虫、果蝇等常见模式生物，打造不同层次的模式生物服务平台，满足不同的研究需要。
03 未来·模式生物的下一程
在CRISPR技术之后，下一项可能彻底改变模式生物赛道的技术是什么？费俭博士认为，AI很有可能带来一次巨大的技术变革。
人类用于编码蛋白质的基因一共20000个左右，虽然数量惊人，但在现有技术下，我们还是可以比较轻松的了解单个基因所能起到的单一作用。然而实际上，可能会有多个基因参与共同调控生物的某一功能，如果将20000个基因两两组合甚至三三组合，那这样的组合将会比“20000”多出不知多少个数量级。因此传统的模式生物研究通常受限于单基因或少数基因的操纵与分析。
费俭博士表示，AI可以通过大数据分析和机器学习技术，预测哪些基因组合可能在疾病发生或生理过程中起重要作用，并帮助科研人员处理海量基因数据，快速找出潜在的基因网络和相互作用关系，从而设计和制造带有特定多基因突变组合的模式生物，用于研究复杂的多基因疾病。
此外，AI可以更高效的处理高通量测序数据，快速识别模式生物中与特定表型或疾病状态相关的基因表达模式、调控网络以及遗传变异，从而加速研究进程，提高分析精度。
图片来源：南模生物
费俭博士还对南模生物的下一站作出构想：
此前，Nature杂志曾针对 1,576 名科研人员进行网络调查，结果显示，超 70% 的科研人员无法重复他人的实验结果，超 50% 的科研人员无法重复自己的实验结果。其中固然有学术造假的可能性，但生命科学本身就是一个复杂的黑箱，任何微小的差异都可能在实验过程中被无限放大，最后产生大相径庭的结果。
以小鼠为例，即便是相同型号的小鼠，也存在个体差异；不同实验室环境条件，比如说光照、噪音、甚至实验人员出入实验室的频率，都有可能造成小鼠身体、精神状况变化。
举个例子，去年，美国马里兰大学的研究团队就发现，小鼠可以区分研究员的性别，在男性实验者面前的小鼠常常表现得更加焦虑，而面对女性实验者的小鼠则更加放松。
进一步的实验发现，抗抑郁药物氯胺酮对小鼠的作用就会受到研究员性别的干扰。由马里兰大学和耶鲁大学不同实验室的实验结果表明，由男性实验者操作的小鼠对于氯胺酮的响应发生改变，多种行为学实验证明其压力相关行为受到影响。
费俭博士认为，为了提高研究数据的可靠性和可信度，需要建立一个公信力相对较强的实验平台，确保动物实验条件良好，实验操作规范，并形成一套固定化的实验模式。这样可以提高数据的可靠性，并在更大程度上避免因实验条件差异而导致的不可复现问题。
而南模生物希望可以通过这样的机会，从”卖老鼠“向”卖数据“转型。未来，也许南模生物的客户可以根据试验需求，向南模生物寻求完整的研究服务。“尽管他找我们买了很多老鼠，但一只老鼠也没有到他家里。”
在最后，费俭博士表示，希望南模生物能够成为中国创新药物的试验田，让创新药企在这块田中茁壮成长。
参考资料
Baker, M. 1,500 scientists lift the lid on reproducibility. Nature 533, 452–454 (2016). 网页链接
Sorge, R. E. et al. Olfactory exposure to males, including men, causes stress and related analgesia in rodents. Nat. Methods 11, 629–632 (2014).
2. Zanos, P. et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature 533, 481–486 (2016).
封面图来源：PIXABAY
