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“药王”与“药王”或许不一样。
忆往昔，修美乐霸榜十几年，狂赚几千个小目标。看今朝，K药内忧外患，刚上位就有人喝倒彩。
在内是逐渐逼近的专利期，在外是不断攻城掠地的业绩黑马——GLP-1类药物，K药的焦虑可想而知。
专利悬崖是一款药避不开的劫，面对专利期怎么将损失降到最低考验的则是药企高层的智慧。艾伯维高层用“专利丛林”将修美乐生物类似药在美国的上市时间拖到了2023年，保住修美乐王座的同时，也稳住了公司的市值。
同样面临专利悬崖，默沙东的选择很明显，即扩张适应症+联合疗法。目前，K药已登记1800余项临床试验，其中单肺癌相关研究就超过了400项。
想法虽好，但实践起来的确有难度。K药的联合疗法之路并不顺利，频频传出败北消息。
01 2023~至今，失败试验回溯
KEYLYNK-006
美国东部时间2024年3月21日，默沙东发布公告，称其III期KEYLYNK-006研究未达到两项主要终点。
KEYLYNK-006是一项随机、开放的III期临床研究，整个研究分为诱导期和维持期两部分。试验共入组1005名患者，诱导期内所有患者每个治疗周期（3周）接受K药+培美曲塞+铂类化疗（卡铂+顺铂）。诱导期结束后共筛选出672名符合条件的患者（即疾病部分或完全缓解或病情稳定的患者）。将这672名患者再随机分配到K药+奥拉帕利组或K药+培美曲塞组。维持期内，若疾病出现进展或被医生评估为对药物不耐受，患者将停止治疗。维持期最长可进行31个周期。
试验的主要终点为PFS（由BICR专家依据RECIST 1.1标准对影像学资料进行审核得出）和OS。次要终点为试验的安全性以及和健康相关的生活质量评估结果。
根据默沙东公布信息，试验所得数据并不符合该研究预先设定的OS和PFS，但并未公布更多数据细节。
LEAP-001
美国东部时间2024年12月8日，默沙东发布公告，称其III期LEAP-001研究未达到两项主要终点。
LEAP-001是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估K药+仑伐替尼（可乐组合） 一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。研究共招募了842名患者，按1：1的比例随机分配到K药+仑伐替尼组 或 卡铂+紫杉醇组。
试验的主要终点为PFS和OS，次要终点包括客观缓解率、生活质量指标和安全性。
KEYLYNK-008
美国东部时间2023年12月27日，默沙东发布公告，称其III期KEYLYNK-008研究终止。
KEYLYNK-008是一项随机、三盲、III期临床试验，试验同样分为诱导期和维持期两部分。试验共招募约857名患者，诱导期内患者每个治疗周期（3周）接受K药+卡铂+紫杉醇/白蛋白结合性紫杉醇。经诱导期治疗后，符合条件（即疾病部分或完全缓解或病情稳定）的患者将进入维持期，被随机分配到K药+奥拉帕利组或K药+安慰剂组。该项III期临床试验的主要终点为PFS和OS。次要终点为试验的安全性以及和健康相关的生活质量评估结果。
根据默沙东公布信息，由于试验组与对照组相比未得到有统计学意义的中期结果，因此接受了独立数据监测委员会（DMC）的建议，决定终止试验。
LEAP-008
美国东部时间2023年9月22日，默沙东发布公告，称其III期LEAP-008 研究未达到两项主要终点。
LEAP-008研究的目的是评估在PD-(L)1+化疗治疗后进展的NSCLC患者中，可乐组合+化疗 与 K药+化疗（标准疗法）的疗效和安全性。试验的主要终点为PFS和OS，关键次要终点为ORR。
LEAP-006
美国东部时间2023年9月22日，默沙东发布公告，称其III期LEAP-006研究未达到两项主要终点。
LEAP-006研究的目的是评估在 可乐组合+化疗 与 K药+化疗 一线治疗转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。试验的主要终点为PFS和OS，关键次要终点为ORR。
KEYNOTE-789
2023年6月举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，杨志新教授口头报告了KEYNOTE-789研究的结果。
KEYLYNK-789是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在评估K药+培美曲塞+化疗 或 培美曲塞+化疗 对TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞NSCLC患者中的治疗效果。试验共入组492名患者，主要终点为PFS和OS，次要终点包括ORR、DOR和安全性。
研究结果显示，与对照组相比，试验组组患者的OS、PFS均没有达到具有统计学意义的改善。
KEYNOTE-641
美国东部时间2023年2月28日，默沙东发布公告，称其III期KEYNOTE-641研究暂停。
KEYLYNK-641是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在评估 K药+恩扎卢胺+雄激素 与 安慰剂+恩扎卢胺+雄激素治疗未接受化疗、阿比特龙治疗以及对醋酸阿比特龙不耐受的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。
试验的主要终点是OS 和 rPFS有，次要终点包括ORR、DOR和安全性。值得注意的是，随着该研究宣告失败，K药在前列腺癌的所有III期研究均以失败告终。
此外，2023年时Fierce Farma曾发布新闻稿，称默沙东已根据独立数据监测委员会裁定结果，放弃KEYNOTE-991研究，但笔者并未在官网找到详细公告。
小结
当网撒的太大时，势必会触及到一些难以掌控的领域，K药联合治疗失败的消息或许还会接二连三的出现。
但K药这种“广撒网，多尝试”式战略的好处就在于可以最快速度扩张适应症，探索更多可能。毕竟考虑到专利期，有时候拼的就是时间。而默沙东的高层显然也是速战速决的打法，试验一旦经评定可能不会有明显获益就会果断放弃。
K药的王座能坐多久还未可知，但默沙东在延长K药生命力上的策略还是值得借鉴的。
参考资料
1.默沙东的Keytruda在前列腺癌中再次受到打击 (fiercepharma.com)
2.药王易位，10款药物突破100亿美元，成为超级重磅炸弹，竟然都发生在这一年！
3.争夺药王宝座之外，火辣滚烫的GLP-1还有哪些宏伟目标和看点？
4.药王风云录：修美乐之后，司美格鲁肽之前……
5.“药王”易主了
6.各公司官网
7.其他公开资料
封面图来源：PIXABAY
