2023年5月10日，拜耳与Bicycle Therapeutics共同宣布，双方达成了一系列战略合作协议，以Bicycle的环肽技术为基础，针对多个肿瘤靶点，共同开发「环肽放射共轭化合物」。有点类似于ADC，只不过A变成了环肽，D变成了核药。
根据协议，拜耳将支付4500万美元的预付款，以及最高可达17亿美元的里程碑付款，总金额17.45亿美元。由于目前靶点未公开，产品还在临床前，所以拜耳还要出钱，全额资助所有进一步的临床前和临床开发工作。
4500万美元首付款，买了个临床前产品，后面的开发还得自己掏钱，看起来多少有点赌的成分。上次看到赌性这么大的还是GSK，1亿首付款买了Mersana一款临床前的HER2 ADC......
不过这次的交易可能不太一样，毕竟，如果一家药企下注Bicycle是赌，那当好几家大药企争先恐后下注的时候，就是一场投资了。
要啥「自行车」？
Bicycle的中文翻译是自行车，且在查询了专业词典之后，基本可以确定这个单词没有任何其他含义，顶多引申“骑自行车”。所以很明显，拜耳就是冲着它们家的“自行车”来的。
来源：小品《卖拐》
除了拜耳，看上自行车的还有诺华。今年3月28日，诺华和Bicycle签了个类似的协议，首付款5000万美元，里程碑17亿美元，总金额17.5亿美元。
再往前，2020年的时候，罗氏旗下基因泰克也和Bicycle签订了合作开发协议，首付款3000万美元，里程碑17亿美元，总金额最高17.3亿美元。
合同差不多，连里程碑都一样，这Bicycle干的像个CRO公司，专门卖“自行车”。
那么，究竟啥是“自行车”？
「自行车」的魔力
如果把自行车的含义理解为两个环肽组组成的双环肽，那可能就无法全面认知Bicycle。
双环肽技术的开发由来已久，是由环肽演化而来。
肽类药物是介于小分子和大分子药物之间的分子，既有小分子的灵活性，可以打进细胞里，又有大分子药物的特异性，瞄的准、易结合。但是肽类药物也有缺陷，不太稳定，而把肽链的两头捏一起，做成环肽可以某种程度上解决这类问题。
自然界有很多现成的环肽，不过它们的分子量都比较小，构型不够丰富，人工可以制造更大的环肽，但是环肽的分子量一旦变大，又会回到肽类药物的老问题——不够稳定。
于是双环肽就出现了，把两个小环粘起来，变成一个双环，既稳定又把分子量撑起来了。
2018年，能大量筛选双环肽、构建双环肽小分子库的噬菌体展示技术还获得了诺贝尔化学奖，足见双环肽的分量。
而Bicycle则是在已有的双环肽设计上，又作出了一些创新。
普通的双环肽，大多是靠一根轴线，在左右两边各粘一个环肽，形状像个“8”。也有往稍微往两头挪一挪，做的想俄罗斯方块一样的。
而Bicycle则更有想象力，做了一个三角形的中心骨架，把肽链的两头分别粘在一个端点上，让骨架变成了车轮的轮毂，肽链包成了轮胎。
这样做的好处是，给每个肽链留了一个可以连接其他分子的接口。这个接口可以链接新的轮毂，形成“复合环肽”，或者说多环肽，也可以链接药物分子，形成PDC。
拜耳和诺华选择在这个接口上链接核素，成为PRC。当然，为了突出环肽的特点，Bicycle给其命名为BRC。
此外，Bicycle Therapeutics的双环肽药物还具有以下特点：
1.与抗体药物相比，组织吸收较快，且能够透过细胞膜；
2.与传统小分子抑制剂相比分子量较大，因此结构更加丰富，因而可以靶向小分子难以成药的靶点，如蛋白-蛋白相互作用位点；
3.主要通过肾脏代谢，肝、肠毒性较小；
4.无免疫原性；
5.被监管机构划分为小分子类药物，与生物药相比监管较为宽松；
6.易于扩大规模化生产。
结语
从最简单的复方制剂到现在大火的ADC，毫无疑问，组合式药物将会接棒抗体药物，成为下一个阶段的药物创新风口。而如果只把组合式药物的重点放在ADC上，就未免太狭隘了。
绞尽脑汁，尝试每一个可能的组合方式，并把每一个组件做好，才称得上百花齐放。
把A变成B，就成了BDC，把D变成R，就成了BRC。如果论年龄，双环肽算得上抗体药物的爷爷，但双环肽偶联药物却成了ADC的弟弟，那在我们不知道的角落里，还有多少待挖掘的新组合呢？
退一万步讲，即便在这样的新疗法上遇挫，也算得上英雄好汉。总比扔了上亿美元，结果连IND申请都没通过的HER2 ADC要好点吧。
参考资料：
1、Bicycle Therapeutics官网
2、biotech投资观察-《这一定是全网首篇介绍双环肽药物的文章》
3、其他公开资料
封面图源：小品《卖拐》
