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几个东北人围坐在锅前，等待着掀开锅盖后，猪肉炖粉条的香气溢满房间。他们在刚刚煮沸了一锅水，并把猪肉、粉条和白菜放了进去。然而半小时后，当他们把锅盖掀开，里面的猪肉和粉条已经软糯可口，但白菜却还是生的。
这种事情很诡异，但当类似的事情发生在新药的临床试验里，人们却不得不思考其中的原因，阿斯利康的研发人员就碰到了这种事情。
昨天夜里，阿斯利康公布了一项三期临床试验的结果，他们的一款重磅产品Fasenra（benralizumab，中文名：贝那利珠单抗）同时遇到了“组织学疾病显著缓解”和“临床症状几乎没有改善”两个互相矛盾的结果，而另一款针对同样通路的产品却大获成功。
估计他们现在心里只有一个想法：见了鬼了...
01 矛盾的两项临床试验
嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）则是一种罕见的食管炎， 是一种食管壁全层以嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性炎症疾病；而Fasenra是阿斯利康研发的一款IL-5α单抗，可以抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的生长分化。
所以在理论上，Fasenra能治疗以嗜酸性粒细胞增多为主要特征的疾病，比如EoE。
从临床试验的结果上也确实证实了这一点，在这项名为MESSINA的试验里，患者在接受了Fasenra治疗24周后，体内的嗜酸性粒细胞几乎被“完全耗竭”，然而，在嗜酸性粒细胞被干掉之后，患者吞咽困难的症状还是没有没有改善。
如果只有这一个已知条件，我们可以推测出的原因是：嗜酸性粒细胞减少与嗜酸性食管炎的治疗之间不存在因果关系。
但再生元和赛诺菲不同意这个说法。
2020年，再生元和赛诺菲在公布了Dupixent(度普利尤单抗）治疗12岁及以上嗜酸性食管炎（EoE）患者治疗的关键性3期临床试验的结果，Dupixent是一款IL-4α单抗，也可以抑制嗜酸性粒细胞的生成。
在这项试验里，患者接受Dupixent治疗24周后，食管嗜酸性粒细胞峰值计数从基线水平减少了71%，同时，与安慰剂组（32％）相比，Dupixent组患者的疾病症状减少69％，也达到了显著性差异。
那么，是Dupixent针对的IL-4α，比Fasenra针对的IL-5α，对嗜酸性粒细胞增多导致的疾病影响更大一点？好像也不是。
02 已有成功案例
IL-4α和IL-5α都是2型炎症通路上的细胞因子受体。
2型炎症通路是Th2细胞扮演十分重要的角色的一种炎症通路，Th2细胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等细胞因子并刺激2型免疫，表现为产生高浓度的IgE、TARC和嗜酸性粒细胞。
IL-4可促进Th细胞分化为Th2细胞并增殖，进一步产生IL-4 、IL-5、IL-13和IL-31等细胞因子。
来源：参考文献1
而IL-4α是IL-4和IL-13共用的受体，IL-5α是IL-5的受体，所以Dupixent可以同时针对IL-4、IL-13，Fasenra只能单独针对IL-5。
IL-4和IL-13确实比IL-5的作用范围要广一些。
IL-4 、IL-5和IL-13可以促使嗜酸性粒细胞转移到特定的组织，IL-4和IL-13还可刺激B细胞产生IgE，IL-13还在黏液分泌、平滑肌收缩、杯状细胞增生、胶原产生等方面起到十分关键的作用。
所以确实有可能存在IL-4α成功而IL-5α失败的情况，可以是在另一项对炎症通路更加敏感的疾病——嗜酸性粒细胞性哮喘上，二者却都成功了。
阿斯利康的IL-5α单抗Fasenra，GSK的IL-5单抗Nucala（美泊利珠单抗）和再生元/赛诺菲的IL-4α单抗Dupixent均被FDA批准，用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘。
如果是由于IL-4和IL-13在刺激B细胞、平滑肌收缩等功能上多于IL-5的话，那么在哮喘这个适应症上，针对IL-5的Fasenra和Nucala也应该无法成功。
此外，Fasenra也在慢性鼻炎这个适应症上的临床试验里达到了缩小息肉的减小阻塞主要终点。
所以，是阿斯利康的试验设计出问题了？
好像也不是。
03 另一个失败案例
如果是阿斯利康试验设计出了问题，而机制没问题的话，那么Allakos的试验失败就无法解释了。
Allakos是一家临床阶段的biotech公司，核心产品AK-002针对的靶点是Siglec-8，这是一种选择性存在于肥大细胞和嗜酸性粒细胞的表面的抑制性受体，该受体的参与导致肥大细胞的抑制和嗜酸性粒细胞的凋亡。
该产品主要的在开发适应症也是EoE，以及嗜酸性十二指肠炎（EoD）和嗜酸性胃炎（EG）。
在过去的十二个月里，Allakos分别公布了AK-002针对EoD和EG的临床试验数据，结果全都是在嗜酸粒细胞显著减少的情况下没有改善临床症状，股价一路下跌。
来源：雪球
04 猜测
根据背景信息，我们得到的已知信息有：
1、IL-4α、IL-5α和Siglec-8都能大幅减少嗜酸性粒细胞。
2、嗜酸性粒细胞是嗜酸性疾病产生的主要原因，如嗜酸性粒细胞性哮喘，EoD、EoE等。
3、Siglec-8所有嗜酸性疾病都没治好，IL-5α治好了哮喘但没治好EoE，IL-4α治好了哮喘和EoE。
因此，阿斯利康Fasenra的失败，可能的原因有几个：
1、最大的可能性是哮喘和IL-4α同时出问题，IL-4α有已知以外的验证调节功能，而IL-5α解决不了这些问题，在哮喘上的成功纯属意外。
2、阿斯利康和Allakos的所有试验全部都存在设计问题，机制上没问题。
但不管怎样，按照常理来说都是无法理解的，就好像炖猪肉炖粉条的时候看到猪肉和粉条都熟了，白菜还是生的一样。这次失败估计会给所有做IL-5的企业蒙上了一层阴霾，失败原因没搞明白之前，动也不是，不动也不是。
此前这种药物成功，病没治好的情况主要有两种原因，一种是因为副作用太大，例如前段时间被广泛讨论的PI3K抑制剂，把肿瘤和病人一起干掉；另一种是机制不清，例如阿尔兹海默症，不管怎么消灭淀粉样蛋白都无法逆转疾病进程。
像炎症通路上已经非常成熟、有药品上市的靶点出现这样的问题倒是少见。
那么，您认为试验失败的原因是什么呢？
参考文献：
Gandhi, Namita A et al. “Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease.” Nature reviews. Drug discovery vol. 15,1 (2016): 35-50. doi:10.1038/nrd4624
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