据估计非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影响了全球1.5-6.5%的成年人群，NASH是一种进展性疾病，其中部分人群可能发展为严重的肝脏疾病，如肝硬化、肝细胞癌，甚至需要肝移植治疗的肝功能衰竭[1~5]。在过去的几十年里，无论是在发展中国家还是在发达国家，NASH的患病率都呈上升趋势，其上升与代谢综合征、血脂异常、肥胖和2型糖尿病的增加是同步的[6~7]。虽然NASH是一个全球性的健康问题，并且正在成为终末期肝病的主要原因，但目前仅Zydus Cadila旗下的PPARα/γ激动剂Saroglitazar在印度被批准用于治疗NASH，美欧日等国家和地区均未有NASH治疗药物批准上市。因此，开发有效的NASH特异性治疗方法至关重要。
近年来，NASH市场迎来了研发热潮，NASH研发管线大约有150多个，我国大约有20多家企业布局该市场。广东众生睿创生物科技有限公司在NASH治疗领域深耕，目前已布局多项不同作用机制的候选药，处于不同的研发阶段，既可以单独使用，也可以联合使用，丰富了在NASH领域的产品组合。
ZSP1601是一种泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，是国内首个获得NASH的临床试验批件的首创新药，日前吉林大学第一医院研究团队在欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）上口头报告了ZSP1601的顶线数据，发出了中国声音。据悉ZSP1601是中国唯一入围NAFLD治疗专题口头报告的研究（EASL 2022. Abstract OS125）。现将ZSP1601的Ib/IIa期临床试验数据简述如下。
01 研究方法
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的早期探索性研究，研究入组了基线时磁共振质子密度脂肪含量（MRI-PDFF）≥10%且ALT≥1.5倍正常值上限的NASH确诊或表型诊断患者。36例患者纳入三个剂量组（50mg QD组、50mg BID组和100 mg BID组）和安慰剂组，共治疗4周，停药后观察2周。评估NASH患者口服ZSP1601片的安全性，表征ZSP1601在NASH患者的药代动力学特征，并通过非侵入性标志物评价ZSP1601在代谢、肝脏脂肪含量、炎症坏死和纤维化等几个重要的NASH驱动因素方面的作用。主要的探索性疗效指标是与基线相比ALT和肝脏脂肪含量（LFC）的变化。
临床研究设计
02 研究结果
研究共随机入组37例NASH患者，接受给药者36例，其中27例接受ZSP1601治疗，9例服用安慰剂。除了ZSP1601 100mgBID组ALT略高外，各组人口学基线特征基本均衡可比。
各剂量组人口基线统计学特征
安全性和耐受性
ZSP601片在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性。ZSP1601组和安慰剂组间的不良事件、不良反应的差异均无统计学意义。大多数不良事件为1级或2级，无严重不良事件发生，未发生导致死亡的不良事件，无因不良事件停止研究用药或退出研究的情况发生。研究中ZSP1601治疗组未观察到瘙痒，LDL水平未较安慰剂组升高。
各剂量组治疗相关不良事件（发生率≥10%）比较
药代动力学特征
NASH患者连续口服ZSP1601片4周后，在50mg QD、50mg BID和100mg BID三个剂量组下，血浆暴露量随剂量增加呈递增的趋势。服药后约1.5~2.5小时达到峰值，半衰期约9小时，Ib/IIa期的药代动力学特征与Ia期健康人一致。
ZSP1601及其主要代谢产物M3-5药时曲线
有效性结果
接受ZSP1601不同剂量治疗28天后，在代谢、肝脏脂肪含量、炎症和纤维化生物标记物指标，均有明显的改善作用。如Fibroscan-CAP、ALT、AST、GGT、FAST等指标 ，ZSP1601治疗组与安慰剂组存在统计学显著性差异，在体重、BMI、TC、LDL-C、MRI-PDFF、CK-18、APRI等指标，与基线相比，具有统计学性显著性差异。
非侵入性生物标记物分析结果
ZSP1601片治疗4周，经基线调整后50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组ALT分别较基线下降25.79 U/L、41.73 U/L和56.73 U/L，安慰剂组ALT下降17.57 U/L，中、高剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P=0.0225和P=0.0003）。ZSP1601各组ALT较基线相对分别下降20.93%、35.69%和49.03%，安慰剂组下降14.06%，中、高剂量组分别有22.2%（2/9）和44.4%（4/9）的受试者ALT恢复正常，而安慰剂组为0例。与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组AST较基线明显下降，差异有统计学意义(P=0.0115)。与基线相比，ALT下降≥30%的例数，安慰剂组、ZSP1601 50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组例数分别为2例(22.22%)、4例(44.44%)、6例(66.67%) 和8例(88.89%)。作为最常用的肝脏炎症损伤标志物，ALT和AST较基线明显下降，且呈现出明显的剂量依赖性，并在停止试验用药2周后出现反弹，进一步印证了ZSP1601对NASH患者的肝生化改善作用。
ZSP1601显著降低肝损伤标志物ALT和AST
本研究通过磁共振质子密脂肪分数（MRI-PDFF）来评估与基线相比肝脏脂肪含量（LFC）的变化。治疗4周后，ZSP1601 50mg QD、50mg BID和100mg BID组LFC相对较基线分别下降12.43%、21.88%和25.50%，安慰剂组LFC下降12.80%，较基线均有统计学差异。中、高剂量组分别有33.3%(3/9)和44.4%(4/9)的受试者LFC较基线降低≥30%，安慰剂组仅有11.1%(1/9)LFC较基线降低≥30%。
ZSP1601治疗4周后，肝脏脂肪含量较基线明显下降
此外，与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组FAST和CAP的变化有统计学意义(P= 0.0037、P=0.0395)。ZSP1601在中、高剂量组观察到GGT、TC、APRI和CK-18较基线明显下降。各组体重、BMI和腰围也较基线下降。同时，与安慰剂组相比，ZSP1601各组并不升高LDL-C和甘油三酯水平。
研究结论
ZSP1601耐受性、安全性良好，可改善NASH患者有效性指标。支持在更大样本量的NASH患者中评价ZSP1601的长期安全性和疗效。
03 专家简评
吉林大学第一医院牛俊奇教授：目前尚无有效的NASH治疗手段，很多被寄予厚望的药物在II期和III期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。ZSP1601早期临床研究在4周的治疗后明显地降低了ALT、AST等肝脏炎症损伤标志物，肝脏脂肪含量也明显下降，提示其具有减少肝脏脂肪沉积，改善肝脏炎症、坏死的潜力，在更长的治疗周期中或可表现出抗纤维化的作用。本研究结果提示ZSP1601是一种安全、有前景的NASH治疗新药候选药物。作为国内首创First-in-Class的治疗NASH的新药，ZSP1601获得的积极结果更是鼓舞着我们持续探索，继续创新实践，在NASH治疗领域发出更响亮的中国声音。
共同主要研究者吉林大学第一医院I期临床研究室主任丁艳华教授：ZSP1601有着较好的安全性和耐受性，本研究入组的患者均为超重患者，其PK特征和Ia期健康人一致。我们探索了多种疗效指标，ALT、AST等指标在治疗4周后出现明显下降，且有明显了量效关系，显示出了ZSP1601的疗效潜能。有研究表明，ALT降低大于17 U/L与NASH患者的组织学应答有关[8~12]。值得注意的是，本研究中ZSP1601的疗效指标改善是在治疗4周后即可达到，这比其他临床试验的疗程（通常为12周以上）要短。此外，疗效分析显示，MRI-PDFF和一些非侵入性肝脂肪变性和纤维化标志物也显著降低，试验获得的积极结果超出了我们的预期。
ZSP1601与其他NASH治疗药物用药后不同时间ALT、LFC对比
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