管线展望
治疗哮喘的TSLP预计2021Q1获批；AMJEVITA 是Humira的生物类似药，预计2023年在美国上市，ABP959是SOLIRIS(eculizumab，C5，Alexion)的生物类似药，预计2025年在美国上市。
公司对于免疫炎症类药物的治疗理念是通过
1）抑制免疫炎症发病机理的相关靶点；2）清除体内致病的物质及细胞；3）调节各类T细胞平衡，增强抗原特异性Treg功能及数量；4）促进细胞再生修复受损组织4个方面来重建免疫系统的平衡。
1）Blocking：最传统的方式之一，抑制相关的cytokine通路；
2）Depleting：清除相关细胞，例如OX40，根据病理和患者个体差异更个性化；
3）Tolerize：几乎所有的自身免疫炎症都和Treg调节异常有关，AMG592(IL-2 mutein，Efavaleukin alfa)；
4）Repair：专家表示“barrier function is often lost in this type of disease",比如说炎症性肠病IBD的胃肠道 lining 和哮喘肺泡等表面组织都有一定的损害；公司此前收购的Rodeo公司，有一个临床前靶向15-PGDH 的品种，就是与表皮细胞再生相关的。
公司强调基因组学和其他组学-OMICS基础研究对于开发炎症创新药的重要性目前公司已有超过250万人的基因数据，WGS(全基因组)测序超过30万人，合计涉及1万多个表型phenotype。公司将这些Genome层面的数据将与Transciptome转录组学以及Proteome蛋白组学数据结合去研究每一个可能成药的靶点和通路。特别是现在这个时代大家都做精准疗法，这套理念适用于各类其他疾病的药物研发。
AMG451/KHK4083 OX40 单抗
第一个适应症是特应性皮炎Atopic Dermatitis，全球主要市场超过3000万患者。Th2被大量激活是AD发病的重要机理之一。OX40的表达是通过cytokine驱动的，多表达于CD4、CD8，Th1/2/17等等；并且，大部分只表达于有组织损伤/病变的皮肤(AD 患者没有lesion的部分是不表达的)；可以看出这个靶点是非常有特异性(非常适合精准靶向)。OX40-OX40L是 T细胞维持、延长激活状态的关键(比如提升cytokine释放、和pro-survival信号的表达等)。
AMG451 的作用机理
1）不止可以抑制OX40的信号；
2）还可以清除表达OX40的T细胞；这是因为这个抗体药物经过了afucosylation(岩藻糖基化)修饰，可以进一步激发ADCC效应；不伤害没有被激活/表达OX40的T细胞。
临床 II 期实验设计如下
PHASE 2 STUDY DESIGN (NCT03703102)入组患者大部分都是此前用过系统性生物药的，例如dupilumab、IL-17等。
第16周的疗效
EASI-Score作为主要临床终点，是一个评估AD严重程度的综合指标。数据显示300mg每两周一次的貌似效果最好，EASI下降61.07%，安慰剂下降57.35%。此外，数据还显示：每两周一次效果比每四周一次效果好；而每次提升剂量，效果到不见得会更好，300mg和每次600mg的疗效没有剂量依赖关系。
从时间维度看疗效
检验方式：看有多少患者达到了EASI-75（简单理解为疾病得到了 75%的好转），该数据是该类药物审批的基本要求。专家表示下图说明两个重要的points：1）所有剂量的疗效跟安慰剂比都有临床显著差异；2）疗效会随着时间持续上升，特别是在前16周。
36周停药后，疗效还可以维持很长一段时间，如下图。其中绿色的是最高剂量，每两周一次，每次600mg，直到停药后的第20周都还有超过90%的人保持EASI75。即便是最低的剂量150mg每四周一次组，在第18周的时候也有超过一半的人维持疗效。300mg每两周一次组第20周的时候89%的患者维持EASI75。考虑到该类疾病在完成基础疗程之后可能需要进入维持治疗阶段，这个阶段注射的频率可以大幅降低。
安全性
最常见的副作用就是发热、打喷嚏什么的，都是1~2级的，而且基本上都是第一针出现这些问题，当天消除，后面就再不会发生了。最主要的停药原因倒不是什么别的副作用，而是可能没疗效AD又加重了，这个安慰剂组是实验组的2~3倍左右
Tezepelumab(TSLP)用于治疗重症哮喘的抗体药物
未被满足的临床需求
现在虽然有一些已上市的生物药，但是大约有一半的患者无法得到比较全面的病情控制，一年之内还是会有病情加重需要进急诊情况。目前约有一半的重症哮喘患者的发病原因与免疫炎症有关。同样也是有差不多一半的患者Eosinophil嗜曙红细胞<300cell/uL，这部分患者对现在已上市的一些生物药应答不理想。
哮喘从病例角度大约分为3种
过敏性：循环系统出现大量IgE，可用抗IgE抗体；嗜曙红细胞性EOS：血液中嗜曙红细胞数量大幅提升，现有抗IL-5抗体可以控制；非嗜曙红细胞性Non-EOS：血液以及粘膜中嗜曙红细胞数量正常，传统治疗手段，例如LAMA等。
非嗜曙红细胞性哮喘中又包括嗜中性粒细胞性哮喘Neutro，顾名思义嗜中性粒细胞增多，这类占重症哮喘大概10~15%。专家表示，现在越来越多研究发现很多患者并不是非EOS即Neutro，而是两种性质都有一点，Th1和Th2也都一样有一点。2者有可能是同时提升，也有可能是交替提升。所以如果有一个药可以同时搞定这两种病例，就很棒！
TSLP属于一种alarmin，是一个关键的上皮细胞炎症因子，在整个哮喘发病MOA通路的最上游。TSLP会触发过敏反应、嗜曙红细胞性炎症以及非Th2炎症。反应过度就变成了哮喘。
注：Alarmins are endogenous, constitutively expressed, chemotactic and immune activating proteins/peptides that are released as a result of degranulation, cell injury or death or in response to immune induction.
正因为TSLP处在发病机制的上游，tezepelumab才可以对多种类别的哮喘都有疗效。III期临床数据显示，EOS大于或小于300疗效都非常显著，Annualized Asthma Exacerbation Rates (AAERs，年加重率)较安慰剂分别下降70%和41%；如果只看住院率+急症率或住院率，效果就更明显了，分别下降79%、85%。
该品种预计2022Q1获批，未来有望成为哮喘的一线疗法。从商业化的角度来看，美国大约有100万的受众群体（美国一共2600w哮喘患者，其中420w属于重症哮喘，其中大约100w适合用tezepelumab，其中一半都是lowEOS）。公司强调，该品种是与阿斯利康合作开发的，AZ在呼吸系统领域是全球领导者，已经做50多年了。
AMG714(IL-15抗体)治疗Celiac Disease乳糜泻；脂泻病
乳糜泻患者对麸质(麦胶)不耐受引起小肠粘膜病变为特征的一种原发性吸收不良综合征，会腹泻。除麦胶直接毒性外，还有可能很大一部分患者是因为先天基因缺陷导致的自身免疫炎症，这部分患者就算不吃gluten也会发病，称之为Nonresponsive celiac disease(NRCD)。
流行病学：全球0.7%的成人会有CD，其中30%属于NRCD，也就是说差不多1600w患者。而目前竟然并无专门给治疗NRCD的药物。
发病机理之一：肚子里的某些T细胞莫名活跃，例如cytotoxicT、NK等。IL-15在CD的肚子中高表达，并且还会抑制这些细胞自杀凋亡，所以炎症相关的淋巴细胞开始聚集。抑制IL-15可以让炎症相关细胞重新开始凋亡。
临床2a期研究做了gluten-challenge(挑战试验，就类似打疫苗挑战实验，直接往肚子里面灌gluten，看看还会不会发病)，得到了POC。目前该品种那个在临床2b期招募中。
其余品种：两个治疗SLE的品种系统性红斑狼疮
Efavaleukin Alfa (IL-2 mutein)：用于治疗SLE，过去的40年里只有2个药获批。SLE其中一个发病机制是Treg和Teff二者失衡，该品种可以提升体内Treg数量。以前有一些试验证实往体内注射低剂量的IL-2可以提升Treg的数量，但是继续提升剂量Teff的数量也开始提升，又失衡了。所以公司做了这个IL-2 mutein，就是改变了一些氨基酸序列，变异蛋白，解决掉Teff数量提升的问题。Rozibafusp Alfa（BAFF ICOSL 双靶融合蛋白）
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