2024年6月3日
医麦客新闻 eMedClub News
备受全球瞩目的 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召开。本届 ASCO 年会的主题为癌症治疗的艺术与科学：从舒适医疗到疾病治愈。ASCO一直是抗肿瘤药物的盛宴，可以看作是各家药企肿瘤药物的“秀场”让大家能够欣赏其亮眼的临床数据。
其中抗体药物方兴未艾，一直以来都具有很高的热度。在近几年的抗体药研发中，双抗一直备受关注。双特异性抗体是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体，可通过其特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤细胞、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等，发挥单抗无法实现的生物学功能。简单来讲，双抗药物是两个不同的单抗结构融合而形成，一直具有很高的热度，有望成为未来临床的重要选择。下表不完全总结了在2024 ASCO年会中国上展示的双抗。
CD3位居双抗靶点热度榜首
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从表格中，可以看出，双抗中有PD1靶点的有康方生物，健信生物，荣昌生物等。PDL1靶点的有天境生物，原启生物，齐鲁制药等，4-1BB的有天境生物，齐鲁制药，维立志博等，这些靶点也都具有很高的热度。其中，可以看到CD3在多个四分之一的双抗中都有出现，数量居高，可以说是位居榜首，备受人们关注。
6月14-15日
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CD3蛋白是免疫系统中关键的分子之一，参与激活细胞毒性T细胞(CD8+初始T细胞)和T辅助细胞(CD4+初始T细胞)，负责监测和抵御体内的感染和异常细胞。CD3靶向药研究最多的就是双抗，CD3双抗能够使CD3+ T细胞重定向靶向杀伤癌细胞。目前，海内外布局CD3靶点相关生物药研究管线的公司和机构很多。在国内市场，CD3同样是药物研发的热门靶点。
2024ASCO大会上CD3双抗关键管线盘点
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BI 764532
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2023年7月24日,勃林格殷格翰靶向DLL3/CD3双抗BI 764532用于治疗复发性/难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者的II期临床试验获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心批准。
DLL3是Notch信号通路的配体，能够选择性地在小细胞肺癌和肺外神经内分泌肿瘤细胞中表达。BI 764532 （NCT04429087） 在预处理的 DLL3 阳性肿瘤患者中的 I 期试验显示，总体缓解率为 28%，疾病控制率为54%，安全性可控。
据公开信息显示，截止2023年7月7日，全球共有 5 款（Tarlatamab,B1 764532,89ZrZr-B1 764532,PT217,QLS31904）靶向 DLL3 的双特异性抗体进入临床阶段，包括 4 款 DLL3/CD3 双抗。其中进展最快的当属 Tarlatamab，其余均处于早期临床阶段。
CN201
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CN201是同润生物医药有限公司的一款CD19/CD3双抗。同润生物医药是一家肿瘤免疫治疗药物研发商，致力于研发下一代肿瘤免疫治疗药物，其研发管线中拥有数个具有竞争力的全新肿瘤免疫治疗分子。
2018年7月27日，同润生物医药有限责任公司宣布完成1.5亿美元A轮融资，本次融资由通和毓承、博裕资本以及淡马锡共同投资。同润生物致力于研发下一代肿瘤免疫治疗药物，应用独特生物技术及多种协同组合联合疗法，研发针对恶性肿瘤的下一代创新疗法，使癌症成为可控的慢性疾病。现已布局并构建丰富且极具竞争力的产品管线，拥有数个具有创新性的新一代肿瘤免疫治疗分子，其研发管线中拥有数个具有竞争力的全新肿瘤免疫治疗分子。
CN201在针对复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者中的Ⅰ期临床实验显示，完全缓解率（CR）为30%，37位受试者中，有1例有完全缓解和不完全血液恢复 （CRi），75% 的应答者有 MRD 阴性。
针对CD3×CD19靶点，国内多家企业也在加速创制，包括绿竹生物、健能隆、爱思迈、同润生物等公司（据不完全统计）：
IBI389
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2022年3月30日，信达生物制药集团宣布其自主研发的重组靶向紧密蛋白连接蛋白18.2(Claudin18.2，CLDN18.2)和分化抗原簇3(CD3)的双特异性抗体IBI389在治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验中完成首例患者给药。IBI389通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。
截至 2024 年 1 月 31 日，IBI389的ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。有关安全性和有效性的更多最新数据将在会议上公布。
当前全球共有 13 个 CD3/CLDN18.2 双特异性抗体和 1 个抗体类融合蛋白在研，其中最快的 4 个项目处于 I 期临床阶段，分别来自安斯泰来（ASP2138）、信达生物（IBI389）、齐鲁制药（QLS31905）和安进/百济神州（AMG910）；AZD5863 / HBM7022 如今也已申报临床。可以看出，在第一梯队里中国企业身影频现。
M701
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2024年3月4日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，由武汉友芝友生物制药有限公司研发的注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体（M701）已经开始Ⅲ期的临床研究，正在招募晚期上皮性恶性实体瘤（包括卵巢癌、胃癌、结直肠癌）伴恶性腹水患者入组。
武汉友芝友生物制药股份有限公司是一家致力于开发用于治疗癌症相关并发症、癌症及老年性眼科疾病的基于双特异性抗体(BsAb)疗法的生物技术公司，以解决肿瘤学及老年眼科病领域的医疗需求。
M701是友芝友生物通过自主专利非对称双特异性抗体YBODY®平台开发的同时靶向EpCAM和CD3的生物一类新药，已于2016年获批开展治疗恶性腹水的临床研究，是中国第2个由国内企业研制并获批进入临床的双特异性抗体。M701双抗一端靶向EpCAM抗原，同时通过另一端CD3抗体可以桥接T细胞并激活T细胞杀伤EpCAM阳性肿瘤细胞。目前，M701正在开展联合全身治疗对恶性腹水的II期安全性和疗效研究，与腹腔化疗组相比已初步显示出更好的腹水控制效果。
基于全身肿瘤治疗的 M701 IP 输注耐受性良好，不会造成更高的风险。接受 M701 治疗的 MA 上皮癌患者具有更长的 PuFS （无穿刺生存期）和 OS（总生存期）。这些结果是有希望的，并支持M701作为MA新疗法的关键试验。
在同靶点的研究中，2023年3月24日，据CDE官网显示，天劢源和生物医药有限公司提交的“重组抗EpCAM-CD3抗体注射液”新药研究性申请获得受理。
epcoritamab-bysp
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艾可瑞妥单抗，是由Genmab 和艾伯维共同开发的一种皮下注射的 CD20×CD3 T 细胞接合双特异性抗体，通过与T细胞表面的CD3及B细胞表面的CD20相结合，激活T细胞表面的CD3及B细胞表面的CD20，发挥免疫抑制作用。用于治疗成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤亚型（B- NHL），包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。
试验结果证明，艾可瑞妥单抗（Epkinly）的客观缓解率（ORR）为63.1%，完全缓解率（CR）在38.9%。安全性良好。
CD20/CD3双抗已有同类药物上市，罗氏开发的Mosunetuzumab，靶向CD20/CD3，利用Knob-In-Hole技术防止抗体重链错配，该抗体的Fc同样进行了突变沉默ADCC等效应。目前该抗体已经被FDA授予突破性药物资格。
结语
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相信随着更多靶点的发现和更多样化设计的分子形式的涌现，双抗在实体瘤领域也必将迎来重大的突破。当然，药物开发要平衡有效性和安全性，CD3多特异性细胞连接器普遍出现发生率比较高的CRS（细胞因子释放综合征），毒性问题是一个挑战，很多公司也想出来了很多应对方法。CD3靶点一直热度颇高，这么多款CD3靶点的双特异性抗体真的很值得期待。
参考资料：
[1]网页链接
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