纳闽巴霍
Labuan Bajo
随着医学科技的飞速发展，细胞与基因治疗（Cell and Gene Therapy简称CGT）作为未来医疗的新领域，在治疗遗传病和恶性肿瘤方面领域展现出其巨大的潜力和优势，未来会逐步拓展至心血管及神经退行性疾病，目前眼科领域也是基因治疗优势领域。科学的发展和技术的进步为疾病的的治疗提供全新的视角，不断更新未来药物的面貌。
细胞治疗是指获取人自体或异体来源的具有特定功能的活细胞，经体外操作后输入（或植入）人体，达到治疗某种疾病的目的。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞（系）的建立、冻存复苏等，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、修复和重建组织等功能。根据细胞类型，细胞治疗可分为免疫细胞治疗、干细胞治疗，以及其他体细胞治疗。
免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cell transfer therapy, ACT），治疗性疫苗等。
免疫细胞治疗的代表为CAR-T。其作用机制是利用慢病毒（LV）等作为递送载体，将CAR基因序列转移到T细胞基因组，使T细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗目的。
与传统治疗方法相比，细胞基因治疗在机制、效果及风险等方面存在显著差异。首先，单次治疗带来长期疗效。其次，提供了新的治疗策略，比如，针对化疗无效复发难治性ALL患者，全球首个CAR-T产品Kymriah的出现，为治疗难治或复发性B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者提供了新的治疗选择。
CAR-T治疗步骤：
与许多小分子药物不同，CAR-T细胞药物是一类活细胞制剂。在开展临床试验过程中需关注细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、肿瘤溶解综合征（TLS）等不良反应。因此，在不影响CAR-T抗肿瘤活性的情况下，如何正确有效地管理和及时干预，降低相关不良反应发生率及致死率，是目前临床等待解决的问题。
细胞因子释放综合征（CRS）：由免疫治疗引起的内源性或输注的T细胞以及体内其他免疫细胞激活所产生的一种超生理反应。急性期通常在CAR-T回输后1～3周内发生，应重点关注体温、血压、血氧饱和度，及时对CRS进行分级评估和处理，准确把握托珠单抗和激素的使用时机。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：指免疫治疗后或继发于输注T细胞或内源性免疫效应细胞激活或应答所导致的中枢神经系统的病理过程和功能失调。是CAR-T免疫治疗后第二常见毒性作用，可与CRS同时发生，亦可在CRS消退之后或独立出现。常见临床表现包括癫痫、头痛、呕吐、幻觉、意识模糊、失语症和妄想。临床中应密切关注神志、意识及性格行为的改变，及时对ICANS进行分级评估和管理。
根据既往承接细胞基因治疗研究项目经验，对CAR-T细胞临床试验过程中的风险识别和管理，整理如下：
回输前需要做足准备
1、选择一支有丰富经验的临床研究者团队，对研究团队进行充分的内部培训：对研究医生进行试验方案、安全性评估等重点内容的培训；对研究护士进行给药、生物样本采集等流程方面的重点培训；制定严格详细且具实操性的标准操作程序（SOP）；
2、细胞治疗产品的生产，建立全过程控制体系，采用经过严格的工艺验证的生产工艺，并建立清晰的关键控制点；严格控制生产用材料的质量，并建立生产线清场的操作规范，避免生产用原材料和生产操作过程中，可能引入的外源性污染或交叉污染；
3、回输前的受试者安全性评估：包括一般状况、肿瘤负荷等；重点关注清淋引起的不良反应，如白细胞降低、血小板减少等；
4、根据患者肿瘤负荷调整CAR-T细胞回输剂量以及分次回输的方法：对高疾病负荷患者给予较低剂量或分次CAR-T细胞给药。
回输期间注意事项
1、细胞复苏过程，严格执行双人核对、严格无菌操作流程；
2、输注期间持续心电监护，床旁配备急救设备及药品，医护人员床旁严密观察受试者生命体征及症状；
3、多学科诊疗团队24小时密切监护，对异常情况及时识别及正确处理；
4、建立每例受试者病情记录单：重点针对CRS、ICANS等事件的发生进行观察和记录，包括生命体征、化验指标、肺部及神经系统征象、体重、腹围、出入量、病情观察及处理等项目，每班次观察记录，动态、全面、综合地评估病情；
5、动态监测患者安全性及动力学指标：安全性指标检测包括血常规、血生化、凝血功能、细胞因子水平、铁蛋白及C－反应蛋白（CRP），动力学指标监测包括外周血CAR-T细胞及慢病毒体内拷贝数（q-PCR）等。
良好的研究设计和研究团队的选择对于整个早期研究结果的获得和患者的安全至关重要。调研及选择细胞治疗临床试验研究中心时，CRO运营部门的CRA不仅要进行研究中心资质确定、PI资质确认、可行性调研，还要考虑机构工作人员的相关细胞治疗研究经验及背景，以及到现场进行中心筛选访视。不少机构工作人员对细胞治疗认识不足，备案的临床试验机构工作人员有的可能也是第一次接触细胞治疗类药物。故而试验开始前需对研究中心相关科室开展系统的培训，对研究人员和CRC加强对细胞治疗临床试验的理解。因此，申办方在开展细胞治疗临床试验前进行调研和选择研究中心时会面临很多困难。
当前，细胞基因治疗领域正迎来迅猛的发展，其开发需求日益增长，旨在为患者提供更多治疗选择。然而，我们也面临着一系列挑战。首先，细胞基因治疗的注册过程必须严格遵守严苛的监管规定，这要求我们在全流程中保持高标准的数据记录和全面系统的质量控制。其次，随着技术创新的不断加速，监管环境和行业标准也在持续演进，这要求我们具备高度的适应性和前瞻性。最后，细胞基因治疗领域极高的科学性要求，以及复杂的申报文件和证据支撑，都使得这一领域的挑战更加严峻。我们正在积极应对这些挑战，以确保细胞基因治疗的安全性和有效性，为患者带来更好的治疗效果。
CGT
普瑞盛CGT事业部
普瑞盛医药作为一家能够提供与 ICH 标准接轨的临床开发服务的国际CRO（合同研究组织）公司，有力推进临床试验进程，为客户提供全方位、高品质的服务。普瑞盛运营中心CGT事业部专注CGT领域的产品开发，能提供精准切入行业痛点的应对策略：
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帮助建立和/或管理严格的质量管理体系，确保早期研发、生产、非临床到临床试验每个环节都符合最新的规范要求。
可提供对监管要求的解读及适应性建议，以及注册、医学策略规划和注册资料的整理与递交。
在较短的时间里对专业的内容进行收集，顺利完成中心筛选访视，帮助申办方完成临床试验前调研和研究中心的选择等。通过专业的临床试验项目管理与有效运营，助力CGT产品的上市。
目前，普瑞盛参与的临床试验项目共有180多个产品已获批上市，CGT事业部重点布局细胞治疗领域，助推多项细胞治疗临床研究的顺利开展。CGT事业部已承接近四十项细胞基因治疗研究项目，项目涵盖注册性研究和IIT研究，均在国内科研实力雄厚的研究中心进行，涉及的适应症包括晚期实体瘤、类风湿性关节炎、急性移植物抗宿主病、血液肿瘤、β地中海贫血、眼底病等。普瑞盛CGT事业部凭借在细胞与基因治疗领域的丰富经验，助力细胞与基因治疗临床试验的发展，将为患者带来更多的治疗选择和希望。
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普瑞盛医药，一家与国际接轨的CRO公司，专注于提供符合ICH标准的临床开发服务。我们深耕中美、欧盟、日韩及中国台湾等地，实现药品联合开发的全面覆盖。历经20载磨砺，我们已建立起临床研究产业链的完整服务体系。至今，我们已成功承接超2000项临床研究，其中不乏万人以上的大型项目。我们递交的4个美国新药证书申请均获批准，更有180多个产品通过我们的临床试验成功上市。普瑞盛，用实力诠释专业，以成果见证卓越。