据统计，2023年海外获批上市的6款CAR-T细胞疗法的全年销售额达到了37.13亿美元（约合人民币267亿元），销售额呈现逐年上升趋势。尽管如此，CAR-T细胞疗法的可及性提升仍是横亘在这一赛道上的难题。而使用病毒载体以及个体化自体治疗是当下细胞疗法成本居高不下的重要原因之一，众多玩家纷纷通过多种技术路径探索成本更低的非病毒细胞疗法或是通用型细胞疗法。
作为国内细胞疗法领域的领军企业，合源生物自然也早就意识到打造“未来产品”的重要性。2023年11月，合源生物的CD19 CAR-T产品源瑞达（纳基奥仑赛注射液）获批上市，这是国内首款自主研发CD19 CAR-T产品，也是国内首款白血病治疗领域CAR-T细胞治疗产品。在顺利将首个CAR-T产品推上市并持续推进商业化的同时，合源生物还构建了以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发体系，前瞻性布局了双靶点CAR-T细胞疗法、通用型细胞疗法，并将非病毒定点整合技术作为了其中一个战略重点。
医麦客旗下《峰客访谈》栏目有幸邀请到合源生物首席科学官（CSO）周立博士，为我们从多角度分享了细胞疗法研发的现状和发展动向，以及合源生物的创新研发布局。
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周立 博士
合源生物CSO
立足患者急需，
使命感成动力源
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在加入合源以前，周立博士已经深耕抗体和细胞治疗制药领域超过20年，经验丰富，对于行业和赛道有着自己独到的见解。在访谈中他多次提到了“发展迅速”，既是对行业的概括，也折射了合源生物的特点。
“在跟整个团队接触的过程中，我发现合源生物的企业文化非常具有包容性、凝聚力、执行力以及使命感。”周立博士表示。
复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）进展较快，且易复发，复发患者预后极差，仅有20-40%的患者可以获得疾病再次缓解，中位生存仅6个月[1]，临床上亟需更加有效的治疗手段。周立博士提到：“CAR-T细胞疗法可以将ORR显著提升到80%以上，对于R/R B-ALL患者而言是一种革命性的治疗手段。团队快速推进纳基奥仑赛也是源于一种高度聚集的使命感，以临床需求为导向并把一件事情做到最好。”
“我们一直在说合源速度，这也是我感受非常深刻的：从2018年公司成立，2021年产品的2期关键临床研究整体推进，到2023年11月产品在中国成功获批上市，这在创新药研发上市的整体进程中都是教科书式的。”周立博士表示。
也是出于把事情做到最好的这份执着，合源生物一直以来就保持着与国内顶尖的血液病治疗医院的密切合作。“CAR-T细胞疗法是一个活的药物，临床医生的经验关乎着产品在临床的应用，经验丰富的医生团队能够有效处理输注后可能存在的不良反应。我们的密切合作能够发挥各自的优势，加速候选产品切实转化为患者所需和患者可及的创新疗法。”周立博士补充道。
总而言之，细胞疗法的进步需要全产业链的共同进步及各环节之间的协同合作。纳基奥仑赛注射液是第一个中国原研CD19 产品，采用了与其他公司不同的scFv抗体序列（HI19a），结合使用4-1BB胞内共刺激域，和全新的工艺，使产品针对B-ALL适应症上展示了疗效和安全性上的优势。
周立博士说到：“合源生物的整体研发策略始终是围绕着临床急需和患者可及，公司充分考量了未来5-10年的市场，产品安全性、疗效的提高、成本的大幅度降低，规模的大幅度提升等都是研发要重点着手的要素。 ”
在与周立博士的交流中，我们感慨于合源生物在纳基奥仑赛上市过程中的不易和坚定，或许用十六个字概括是合适的——行程万里，初心不变，奋楫笃行，臻于至善。对于未来，周立博士认为在疗效和安全性占据优势的基础之上，再在成 本和产能上发力，不断创新，逐步形成规模化生产，不断推动更多更优质的产品上市，让中国乃至全球患者“用得上“、”用得起“、“用的好”。
拥抱未来，前瞻性布局多样化管线
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合源生物开发候选产品的落脚点在于未满足的临床需求，并在布局之初就前瞻性地考量未来疾病治疗的发展情况，未来整体药物研发的进展，以及患者需求的动态变化。“相对于其他的治疗模式，有一些疾病领域可能是细胞治疗会做的更好，或者说会更好地体现细胞治疗的优势，那么我们就会在这些领域上重点的布局。”周立博士对于未来的临床治疗模式如是说，“未来的治疗模式将会是整体的，全周期和全方位的，不同治疗模式将会根据患者的情况进行调整和有机整合， 将会是组合式的，细胞治疗药物根据自身的优势与小分子和大分子药物组合，与化疗，放射疗法等疗法联合形成优势互补。细胞治疗的独特优势需要得到更好地发挥，比如高质量的免疫细胞除了杀瘤以外可以更好地调节和恢复患者的整体免疫力，对患者的健康和生活质量将会有更重要和积极的作用。”
目前，合源生物围绕着血液瘤、实体瘤以及非肿瘤疾病（自身免疫性疾病、血小板减少等）布局了若干条条管线。除了已经成功的自体CAR-T细胞疗法外，其还重点布局了通用型细胞疗法和非病毒定点整合技术。周立博士说：“我们希望先在血液瘤疾病领域实现通用型细胞疗法的突破，然后再拓展到通用型的实体瘤和自免适应症等。”
基于这种思路，周立博士认为合源生物的研发策略可以分为三个阶段：
“第一个阶段是现在，当下主要是自体细胞疗法，除了已在中国获批上市的CD19 CAR-T治疗产品（源瑞达）外，合源生物的CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法HY004的两项临床试验申请已经获批，适应症分别为复发或难治性急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）和复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）；同时，快速制备的CAR-T产品也在积极推进中。
第二阶段是接下来的三年，聚焦通用型细胞疗法，也是合源生物目前研发的重点，合源生物目前在早研阶段的通用型细胞类型还包括DNT细胞，γδT细胞、NK细胞等，这些细胞具有不同的优势，未来可以优势互补，在不同的治疗领域达到更好的效果。
第三阶段拓展更加广泛的适应症，包括泛肿瘤产品，自身免疫性疾病以及抗衰老方面的拓展，再生医学领域的iPSCs-人工血小板项目的拓展等。”
值得一提的是，非病毒定点整合技术是合源生物未来产品的重要底层技术平台之一，周立博士表示：“这是一个非常有前景的技术平台，主要的优势有：（1）由于CAR分子是定点整合于基因组的特定位点而使产品具有更好的安全性；（2）定点整合使产品的均一性提高，可以提高CAR的表达从而进一步增强CAR的功能；（3）极大简化工艺，可一步实现CAR转导和基因敲除；（3）大幅度降低制备成本，非病毒DNA成本显著低于病毒；（5）商业化阶段没有病毒载体产能的限制，储存要求低，有效期延长，运输和出口更加便利等。”
蓄势聚力，赋能前行
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随着采访接近尾声，周立博士表示对行业充满了信心和希望。同时，他还补充了一个关键点：“未来的一个快速发展的领域将会是AI人工智能与细胞治疗的融合，比如前面提到的包括细胞治疗在内的组合疗法将需要人工智能进行大数据分析，模拟来指导最优的组合可能有哪些，同时AI也将应用到靶点选择，产品设计、工艺开发、临床设计和商业化布局等方面，这可能会改变未来药物研发的模式。”
细胞疗法的创新永远在路上，在不断发展的同时，可以借助不同领域的助力，形成合力以赋能赛道取得突破。
参考资料：
1.Pasvolsky O, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for adult B-cell acute lymphoblastic leukemia: state-of-the-(C)ART and the road ahead. Blood Adv. 2023 Jul 25;7(14):3350-3360.