自2006年山中伸弥课题组首次使用逆转录病毒载体将4个转录因子导入小鼠成纤维细胞中，将其重编程为具有胚胎干细胞特性的诱导多能性细胞（iPSC）以来，在短短不到20年的时间里，iPSC领域飞速发展。由于iPSC具有强大的多向分化潜能和自我更新能力，其在疾病研究、药物筛选、细胞治疗等领域拥有巨大的应用价值，也吸引了全球范围内众多企业入局。
目前，进展最快的iPSC衍生产品已经进入3期临床阶段，而国内也在2023年迎来了“井喷式”发展，多家企业斩获IND许可，且在资本寒冬之下仍有企业逆势完成了新一轮融资。据弗若斯特沙利文披露的数据显示，在研的iPSC治疗产品衍生种类多样，其中CAR-iNK占比最高，iPSC与免疫细胞的结合是当下的热门方向之一。三启生物是国内最早从事iPSC研究和临床转化的生物科技公司之一，医麦客旗下《峰客访谈》栏目有幸邀请到该公司的CSO宋克明博士和CTO杨佳银博士，为我们分享三启生物的战略布局和iPSC以及其衍生细胞疗法的的发展趋势。
宋克明博士
三启生物CSO
杨佳银博士
三启生物CTO
顺应发展趋势，
iPSC助力解决行业痛点
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理论上来说，随着技术的进步，细胞疗法的发展有无限的可能。但对于企业而言，需要结合当下分析调整发展的各个阶段，以顺应趋势。宋克明博士认为，目前血液瘤赛道比较拥挤，激烈的竞争之下是疗效为王的时代，只有做到best-in-class才有出路。而未来比较有可能率先实现的两大趋势是适应症从血液瘤到实体瘤，再进一步到自身免疫性疾病；产品类型从自体到通用。
相较于血液瘤而言，实体瘤中肿瘤细胞具有高度异质性，外部存在物理屏障，限制了免疫细胞的浸润和杀伤，内部一般是缺氧微环境，影响免疫效应细胞的活性。杨佳银博士表示：“可以确定，针对实体瘤的细胞疗法想要获得较好的疗效需要对免疫细胞做出多种功能增强。CAR是其中一个重要方面，但还需要通过基因修饰使效应细胞的代谢适应肿瘤微环境，提升效应细胞的持久性和活性。而iPSC源的免疫细胞在这一方面很有优势，由于iPSC阶段的基因编辑较为容易实现，通过克隆筛选可以获得100%纯度的经过基因编辑（包括CAR导入）的iPSC细胞。因此，由这些种子细胞分化而来的每一个免疫细胞均携带CAR及相关基因编辑。”在细胞疗法由血液瘤向实体瘤拓展的过程中，借助iPSC技术将能够取得“强强联手”的效果。
此外，从自体转向通用是提升细胞治疗药物可及性，突破商业化瓶颈的必由之路。杨佳银博士提到当下影响细胞产品可及性的首位因素就是价格。而成本高企不下的原因主要包括病毒载体成本高、生产工艺复杂、质检环节多以及人工成本高。据Gene & Cell Therapy Insights对Yescarta生产成本的分析显示，测算每剂生产成本为58,200美元，其中人工成本占比最高，达到了71%；将人工成本进一步拆分，生产环节人工成本占48%，QA和QC各占16%。尽管生产设备自动化技术的进步有助于降低人工成本，支付方式的创新有助于帮助病人减轻经济负担，但远未从根本上解决商业化痛点。
“我认为企业唯有从底层进行生产技术突破，才能够从根本上解决上述痛点。通用型细胞疗法能够规模化生产从而降低单位产品成本，同时可以解决时效性和医院地域限制的问题，是大势所趋。目前，已经有通用型CAR-T细胞治疗产品、同种异体外周血/脐带血/胎盘血来源NK、以及iPSC来源的CAR-iNK/CAR-iT/CAR-iMac产品出现。其中，有不少已进入临床试验阶段。从iPSC的特性（通过三级库保证终产品的均一性及质量稳定性）以及对iPSC进行各种基因编辑的便捷性（通过基因修饰对免疫细胞进行功能增强）来看，iPSC+基因编辑+定向分化等平台组合，可有效解决行业痛点。”宋克明博士如是说道。
深耕十数年建立4大核心平台，
长远发展底气
源自企业的iPSC“基因”
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尽管iPSC具有诸多优点并有望解决行业痛点，但其不同于体细胞产品，具有较高的技术壁垒和独特性，对生产工艺和质量控制要求更为严格。宋克明博士表示：“iPSC技术的长期积累是非常重要的，尤其是使用它来开发临床治疗药物，这需要涉及对细胞重编程、基因编辑、定向分化技术平台的综合运用。iPSC细胞株的质量稳定性和分化潜能会影响到后续细胞治疗产品的质量和成本；企业的基因编辑技术水平会影响到功能增强设计的空间和新管线开发的速度；大规模定向分化及扩增技术又直接与产品质量和成本相关。”因此，iPSC领域非常看重企业在技术上的积累和沉淀，正如宋克明博士所言“具备iPSC技术的‘基因’是公司长远发展的底气”。
三启生物自2013年成立以来，一直致力于iPSC核心技术平台搭建及产业转化，专注于开发基于人iPSC的通用型细胞治疗产品，并在iPSC来源的免疫细胞治疗领域重点布局。目前，三启生物已经建立了4大技术平台。
iPSCell® iPSC核心技术平台：涵盖了临床用iPSC细胞系重编程，三级库构建。
高效基因修饰技术平台：可以无筛选标记，高效地同时编辑多个靶点，且相关基因编辑已经过试验验证。特有的EnhNK®技术使iNK在ADCC效应、持久性、以及特异性杀伤能力方面获得显著功能增强。
PSCdiff® 高纯度大规模定向分化及扩增技术平台以及据此建立的基于iPSC的HematoALL®通用型免疫细胞临床产品开发平台：可在不经分选的条件下，获得纯度高达99%的CD34+造血前体细胞（iHSC），并可进一步分化为多种免疫细胞。其中，单个iPSC可分化并扩增至数千万个iNK细胞。
非病毒CAR平台：通过在iPSC阶段引入CAR序列，可获得多种能够特异性杀伤肿瘤细胞的免疫细胞。以及通过对细胞特定的基因编辑，建立的UCARiNK®平台，以达到只生产一种细胞可灵活搭配靶向多个靶点的CAR的效果。
核心技术平台是企业可持续发展的基石，在更加强调“底层技术突破”和“创新”的时代，牢固的根基能够使得企业在当下以及未来可预见的愈发激烈的竞争中存活下来并持续创造价值。
初心未改，
做患者用得起、用得好的产品
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技术的积淀最终要转化到产品上，而三启生物从开发产品的初心到产品的差异化设计再到产品的工艺支撑，均经过了前瞻性地筹谋。杨佳银博士在接受采访中强调：“‘产品是否有效？是否能解决临床需求？病人是否用得起、用得上？’这几个问题是三启生物在开发产品之初重点考虑的问题，也是我们在开发iPSC来源免疫细胞产品时进行工艺环节突破的导向。”
为了所开发的候选产品能够在未来市场的“拷问”中交出高分答案，避免同质化竞争，提升产品竞争力。杨佳银博士介绍了三启生物从三个方向进行突破。
在供体细胞来源方面，三启生物选择iPSC作为种子细胞并建立三级库来作为免疫细胞生产的起点，这样一个三级库基本上可以覆盖一个产品线的生命周期，而不需要像外周血或脐血一样需要不断地开展供者筛查，这对于保证不同批次之间的细胞产品的均一性非常重要。
在产品设计方面，三启生物选择了差异化的肿瘤相关抗原，提升了肿瘤特异性，并筛选出了具有自主知识产权的功能增强位点以提升iPSC来源NK细胞的体外及体内持久性和杀伤活性，进而提升药效。
在工艺方面，三启生物开发出了自主知识产权的造血干细胞（HSC）分化方法，可获得纯度超过99%的HSC，并获得近200倍的细胞扩增，这为三启生物开发CAR-iNK管线，并进一步拓展免疫细胞治疗管线到CAR-iT，CAR-iMac等方向奠定坚实基础。
在这些基础上，三启生物已经建立了多个CAR-iPSC-NK（CAR-iNK）管线，适应症涵盖了血液瘤（如多发性骨髓瘤、淋巴瘤）、实体瘤（如肝癌、乳腺癌、膀胱癌）和自身免疫性疾病。为了提升候选产品可及性，三启生物解决了iNK体外扩增和体内持久性的瓶颈，无需iPSC的扩增，单个iPSC细胞可分化扩增至数千万个iNK细胞，单批次可收获千亿级iNK，制备100-1000 doses；可衔接Xeno-free，Serum-free，Feeder-free全过程分化扩增体系以及封闭式iNK生产系统，终产品冻存复苏后仍然具有和新鲜CAR-iNK细胞类似的杀伤活性。这也将大大降低三启生物CAR-iNK产品的制备成本，未来能够让患者真正用得起、用得好。
据杨佳银博士介绍，三启生物的第一条CAR-iNK管线即将开始IIT研究，且IND-enabling的工作也正在进行中。另外，杨佳银博士补充道：“三启生物针对某些适应症靶点开发的CAR-iNK在临床前研究中初步表现出了非常好的肿瘤细胞特异性杀伤效果，结合CAR技术平台，iNK有望获得和CAR-T类似或者优于CAR-T的临床疗效。”CAR-iNK由于经过基因编辑，疗效得以提升，且其在体内存续性较短，一般约为2-3周左右，符合药物的代谢特征，不会因长时间在体内驻留造成安全风险，有望为患者带来疗效和安全性更优的治疗选择。
信念如磐，驰而不息
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在采访中，宋克明博士和杨佳银博士多次强调三启生物的目标——“为病人提供安全、有效、可及性好、成本可控的临床治疗产品”。积跬步以至千里，积小流以成江海，三启生物在iPSC领域的积累和突破让我们有理由相信其在开发新功能管线、提升产品质量等方面具有更快的速度和更大的空间。
iPSC的应用潜力巨大是业内共识，iPSC的发展也加速了通用型细胞疗法前进的步伐，但当下该领域尚处于早期发展阶段，需要监管部门、工业界、科学界多方的通力合作，共同推动这一领域走向高峰。