4月25日（周四） 14:00-16:00
细胞分析技术前沿应用，加速创新药物与免疫治疗研究进展
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肿瘤免疫学是近年来非常热门的研究领域，细胞疗法正呈现千帆竞发的蓬勃态势。今年3月科济药业传来BCMA CAR-T上市的喜讯，成为全球第11款走上商业化的CAR-T疗法。而首款TIL疗法顺利问世，更吹响了进军实体瘤领域的号角。8月或将能见证首款TCR-T Afami-cel 的破土而出，一同在实体瘤领域攻坚克难。随着越来越多的细胞治疗产品申请临床试验和上市，如何加速创新药物与免疫治疗研究发展也引起了广泛关注。
“双十定律”下
高效筛选抗原是个挑战
在医药界，广为人知的“双十定律”揭示了一款创新药诞生背后所付出的巨大代价：通常需要长达10年的研发时间，并伴随着至少10亿美金的巨额投入。这一漫长而复杂的研发过程不仅拉高了研发成本，也限制了新药的迅速上市。因此，即便新药最终成功推向市场，其价格往往也居高不下，令患者和医疗体系承受不小的压力。
以TCR-T为例，早在2006年，美国国家癌症研究所肿瘤治疗领域的免疫泰斗Steven Rosenberg教授便带领团队首次报道了使用MART-1特异性TCR-T细胞治疗黑色素瘤的案例，并为TCR-T细胞治疗在临床上的应用奠定了坚实基础。然而，TCR-T的研发之路依然漫长而充满挑战，经过数年的不懈努力，Afami-cel这款具有划时代意义的TCR-T新药终于有望在今年上市。
高效的TCR筛选及开发是该领域共同的挑战。人类肿瘤抗原主要分为两类：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。其中TAA包括癌-睾丸抗原、过表达抗原、分化抗原，TSA包括新抗原。虽然TCR-T可以针对所有肿瘤抗原，但目前已被证明其安全有效的靶点仍然有限，目前大部分TCR-T临床试验针对的靶点是癌-睾丸抗原。TSA是肿瘤细胞所有而不存在于正常细胞中的抗原，具有较高的肿瘤特异性；而TAA并非肿瘤细胞所特有，也可同时存在于正常组织细胞表面，只是其含量在细胞癌变时发生改变，这类抗原的肿瘤特异性较低，这可能导致自身免疫毒性。因此，新抗原似乎是TCR-T癌症治疗最安全的靶点。然而，新抗原在TCR-T临床开发中的应用也面临着重大挑战。新抗原的形成和突变具有高度的个体化特征，且在癌症患者之间存在显著差异。这使得开发出能够广泛应用的免疫治疗产品变得尤为困难，影响了产品的顺利上市。因此，如何高效筛选和开发新抗原，同时确保治疗的安全性和有效性，仍是阻碍TCR-T顺利上市的关键问题。
细胞代谢活动
蕴藏新靶点发现的契机
代谢活动是生物体维持生命的物质基础。代谢组学作为系统生物学的终端，不但易于检测、分析和鉴定，而且可以通过结合生物样本代谢物和代谢通路分析，系统地揭示机体生理病理状态。通过揭示肿瘤或药物引起的宿主内源性代谢物的变化，为肿瘤药物靶点的筛选提供了宝贵的可能，将显著加速生物药的上市周期。
肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展中扮演重要角色，很多关键的促肿瘤信号通路最终是通过适应肿瘤细胞的代谢而发挥作用。癌细胞代谢途径中的各个关键点均可能成为新的治疗靶点。例如抑制糖原合成酶（GYS1）可通过降低糖酵解通量，从而使得肿瘤细胞生长受到抑制，故GYS1有望成为治疗肿瘤的新的治疗靶点。
肿瘤能量代谢中的独特的“Warburg effect”通过限制丙酮酸通量进入线粒体氧化代谢，使癌细胞避免线粒体呼吸产生过多的活性氧（ROS），提高细胞死亡抗性和转移的能力，而线粒体氧化代谢是一种重要的转移抑制因子，该研究证明了代谢治疗对预防/干预肿瘤转移的潜在作用，可作为肿瘤药物的靶标。
哺乳动物细胞的能量代谢途径
肿瘤细胞氨基酸代谢途径的改变往往由多种信号通路和转录因子共同驱动，靶向肿瘤细胞代谢途径中的关键点如氨基酸、核苷酸等的代谢，可开发新型抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒性药物选择性差、毒副作用强等特点，靶向代谢组学的肿瘤药物可达到高选择性、低毒性的治疗效果，对肿瘤的治疗尤其是克服其耐药性具有重大意义，并有望缩短创新药物的上市周期。
此外，随着下一代测序技术的发展，特别是单细胞DNA测序、转录组测序和成熟的体外验证方法，以个性化新抗原为靶点的TCR-T免疫治疗可能在未来几年成为一种流行的癌症治疗方法。此外，新出现的TAA类别，如癌胚抗原，也可能构成未来TCR-T发展的可行靶标。作为攻克实体瘤的利器，TCR-T未来的发展势头一片向好，星星之火，已渐成燎原之态。
通过对于细胞代谢活动了解的愈发深入与研究技术的迭代更新，创新药物有望突破“双十定律”，免疫疗法也将迎来上市的蓬勃期。Seahorse XF分析仪提供灵敏的实时功能测量，可以客观、快速、定量地测定免疫细胞的代谢活性，从而在整个疗法设计和生产过程中提供有关免疫细胞关键质量属性的重要信息，更为深入地理解细胞代谢，在生命科学研究中获得更新进展。
针对加速创新药物与免疫治疗研究发展，2023年4月25日（周四）14:00-16:00，医麦客将携手安捷伦，以“Seahorse细胞能量代谢及相关药物开发”、“流式及RTCA技术助力创新药与免疫疗法开发”、“高通量细胞分析技术在创新药研发中的应用”为题更加深入的探讨安捷伦细胞分析创新技术，届时欢迎各位在线交流学习！
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