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2024年1月18日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--2009年，Hans Clevers等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开启了类器官研究时代。类器官可以利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养，形成具有一定空间结构的组织类似物，在结构和功能上模拟真实器官，使新药在临床实验前能进行更充分的效价评估，将不合适的药物排除，从而提升药物研发成功率，降低后期药物开发成本且不伤害动物。此外，类器官联合近年来快速发展的AI技术，也可以使药物筛选更高效、精准，有望将新药研发带入“低风险、低投入、高回报”时代，终结医药界“双10定律”，还可应用于精准治疗、再生医学等领域。据统计，2021—2026年，全球类器官市场规模预计将保持以18.2%的年均复合增长率增长。
2022年类器官芯片在临床前研究的应用迎来了一个新的里程碑：美国FDA首次完全基于在类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准一款在研疗法进入临床试验，打破了基于传统动物实验提供疗效数据的惯例，这一决定不但体现了药物开发商对类器官芯片研究提供的数据的信心，也表现了FDA对类器官芯片研究可信度的认可。这一突破有可能为上千种没有动物模型的疾病提供支持临床研究的新渠道。
第二届类器官与3D培养技术论坛
类器官在新药研发中的研究与应用
3D打印技术在类器官模型构建中的应用
IPS分化与类器官疾病模型构建
类器官芯片体外模拟人体微环境
创新技术助力类器官开发与应用
器官芯片与人工智能融合的药物研发
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脑部类器官技术不断迭代
PharmaBIGStar
大脑是人类身体中最精密的器官之一，破解大脑奥秘将为我们攻克多种疾病开辟新的路径，脑部类器官就是荆棘之路上的最佳拍档。同年10月12日，来自斯坦福大学的神经科学家帕斯卡领导其团队在国际顶级期刊Nature上发表了题为关于大脑类器官的《Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids》研究性文章。在这项研究中，研究人员将来自于人的多能干细胞经诱导分化为大脑皮质类器官后原位移植于新生无胸腺大鼠的体感皮层中，构建了人鼠混合大脑类器官——t-hCO。这种类器官不仅可以在大鼠体内正常生长，展现了正常的大脑生理结构，还可以参与大脑控制行为的神经环路，为大脑神经退行性疾病研究和新药开发提供了新的策略。
▲ 图源：Nature
无独有偶，2024年初，类器官之父Hans Clevers与Benedetta Artegiani等人也带来了大脑类器官的最新研究成果，在Cell期刊发表了题为：Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids的研究论文。该研究直接从人类胎儿大脑组织中研发出了体外自组织的大脑类器官——FeBO，改变了传统大脑类器官需要在实验室中通过诱导胚胎干细胞或多能干细胞生长成代表大脑不同区域结构来培养的模式。FeBO作为探索大脑发育的全新方式，可以更容易地研究大脑在发育中的扩张途径，并观察不同细胞类型及其环境的作用，还为研究大脑发育相关疾病以及其他可能源于发育异常的疾病（如儿童脑肿瘤），提供了有价值的研究新手段。
▲ 图源：Cell
国内类器官异军突起
PharmaBIGStar
近几年，PubMed公开发表的文献中涉及类器官技术的文献数量呈现直线上升，其中不乏多篇Nature、Cell等各大顶级期刊文献。中国发表的类器官文献数量在全球的排名从第六位（2009-2019年）跃至第二位（2020年），仅次于美国。
而国内类器官公司的成立时间集中在2018年至2021年，行业处于起步阶段。中国科研积累的提升也将加速类器官产业化的进程，目前国内有近30家企业进军类器官领域，涵盖类器官和类器官芯片，未来将进一步提高通量，以及解决准确性和可重复性问题。
▲ 国内类器官公司
（图源：星耀研究院整理，如有遗漏，欢迎补充）
国内类器官公司和很多生物制药领域相似，许多创始人积攒了海外研发的经验。类器官研究与产业化最先在欧洲与美国展开，一些公司的技术来源也是海外合作授权。如丹望医疗是Hans Clevers作为共同创始人成立的国内领先类器官平台技术公司，创始人华国强自2009年起就在美国纪念斯隆卡特琳癌症研究所从事类器官领域研究，经历了学术概念验证到临床验证、产业化应用的过程，并与类器官鼻祖Hans Clevers结识。丹望医疗现拥有国内最大的消化肿瘤类器官库，并拥有与之配对的肠正常类器官和肾正常类器官等。
商业模式上，类器官公司通常会选择开发类器官模型、芯片，布局药敏筛查领域。弘瑞医疗以肿瘤类器官构建技术为核心，建立了多种恶性肿瘤类器官培养及药敏检测体系。准星医学则基于类器官培养技术及多组学研究，为临床病患、医生、企业新药研发提供全套药敏检测以及个性化精准治疗方案制定等服务。
类器官公司也会基于药敏筛查积累的数据逐步和药企合作，布局药物适应症拓展或试水新药研发。2023年6月28日，艺妙神州自研的新一代抗肿瘤药物IM83 CAR-T细胞注射液获得中国NMPA的药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。作为艺妙神州的战略合作伙伴，大橡科技提供了基于肿瘤芯片模型的CAR-T药效评价服务，快速准确筛选出有效候选CAR-T药物，相关数据纳入IND申报数据包。至此，IM83成为国内首个使用类器官芯片数据获批IND的细胞基因治疗（CGT）药物。
此外，也有公司会前瞻性地布局再生医学领域，或者结合其他前沿技术挖掘类器官应用潜力。溥思生物利用药代动力学软件模拟技术迭代器官芯片技术，还原人体器官的复杂结构和真实环境，并能部分模拟来源器官或组织所特有的生理功能；耀速科技将高通量器官芯片与基于细胞形态学的计算机视觉技术相结合，利用大规模器官芯片自动化产生细胞三维生物图像，结合AI进行药筛。
类器官的政策扶持不断加码
PharmaBIGStar
科技部、卫健委及CDE也不断出台政策为类器官的广泛应用松绑，同时人遗资源的监管逐渐收紧，为国内类器官产业制造了更广阔的发展环境。
2021年1月，科技部把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。同年11月，国家药监局药审中心首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则当中。2022年7月，中国首个类器官指导肿瘤精准药物治疗的专家共识面世。
重大政策之外，中国也在制定类器官模型与器官芯片的各项标准。2022年-2023年，我国已发布了部分类器官和器官芯片的规范、共识、标准，如团体标准《人肠癌类器官》、国家推荐性标准《皮肤芯片通用技术要求》、《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识（2022年版）》等，初步搭建起部分的标准体系，为今后的技术创新和产业发展奠定了一定的标准基础，意味着类器官行业正朝着规范化、标准化方向不断发展。
结语
PharmaBIGStar
在全球范围内，类器官已经显示出其强大的发展潜力，已获得了FDA与NMPA的官方认可。然而，干细胞的异质性会在类器官的大小、形状和细胞成分方面表现出来，并且类器官能够在多大程度上替代动物试验，还有待观察。未来，谁将在技术上取得突破，并开发出更复杂、更仿生的人源化模型，谁就有可能率先占领技术高地。
参考来源：
1.各企业官网
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