2023年11月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，阿斯利康与法国生物技术公司Cellectis达成合作协议，将共同加速推进多达10项下一代细胞与基因疗法的开发，涵盖肿瘤学、免疫学和罕见疾病等治疗领域。
根据协议，Cellectis在年底前获得2500万美元的预付款和8000万美元的股权投资，另外将在2024年年初获得阿斯利康的1.4亿美元股权投资，以及后续的开发、监管和销售里程碑付款（7000万-2.2亿美元/款产品）。阿斯利康则可以获得Cellectis的44%的股份，25个基因靶标的独家权利，并可以利用Cellectis的基因编辑技术和生产能力来加强其创新细胞和基因疗法开发，以巩固其在这一领域的地位。受此消息影响，Cellectis的股价在周三的盘前交易中飙升了180%以上。
阿斯利康CSO在一份声明中表示：“Cellectis在基因编辑和制造方面的差异化能力补充了我们过一年的内部专业知识和投资。”
Cellectis的关键技术和管线
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Cellectis是一家成立于2000年的UCAR-T赛道第一梯队企业，致力于利用TALEN基因编辑技术开发同种异体CAR-T疗法，并收购了CytoPulse Sciences以获得后者的电穿孔系统PulseAgile，已经将多个UCAR-T产品推入临床阶段。
基因编辑技术TALEN
TALEN是基于一类衍生自转录激活子样效应物（TALE）的蛋白质，TALE是一种高度特异性的DNA结合蛋白，具有33或34个氨基酸重复序列。除了氨基酸位置12和13处的重复可变二残基（RVD）外，每个重复都是高度保守的。RVD决定了TALE将结合的DNA序列。TALE重复序列和相应的DNA序列之间简单的一一对应关系使得组装重复序列以识别新的DNA序列的过程变得简单。
▲ TALEN（图片来源：官网）
这些TALE可以与DNA核酸酶FokI的催化结构域融合，产生转录激活剂样效应核酸酶（TALEN）。由此产生的TALEN构建体具有高特异性和高活性，有效地产生了工程序列特异性核酸酶，仅在预先选择的位点结合和切割DNA序列。与CRISPR/Cas9不同，TALEN可以靶向基因组内任何需要的序列，无PAM位点限制，且精确简单。Cellectis利用这一技术克服了UCAR-T细胞疗法的关键挑战，包括移植物抗宿主病和排斥反应。
电穿孔系统PulseAgile
PulseAgile电穿孔技术使用独特的电场波形，经过优化的峰值可以在细胞膜上产生瞬时孔，再利用低压脉冲帮助mRNA等物质进入到细胞中。这一技术能够保持高细胞活力，适用于大规模生产。
▲ 电穿孔（图片来源：官网）
利用PulseAgile技术，Cellectis能够将编码核酸酶的mRNA递送到T细胞中，并被翻译以产生活性核酸酶蛋白用于特异性切割基因组DNA，同时mRNA分子被细胞迅速降解，这意味着核酸酶仅在短时间内表达，能够提升产品的安全性。
在研管线
UCART22是基于基因编辑技术TALEN和Cellectis开创性的电穿孔系统PulseAgile开发的同种异体基因编辑CAR-T疗法，靶向CD22（90%以上的B-ALL患者细胞能够表达CD22）。据公司官方称，UCART22是目前开发用于治疗R/R B-ALL的疗法中最先进的同种异体CAR-T疗法。这一疗法在今年4月完成了首例患者给药。
▲ 在研管线（图片来源：官网）
UCART123是同种异体的基因编辑CAR-T疗法，靶向CD123，其利用TALEN敲除了TCRαβ，最大限度了地减少了GvHD发生的可能性，用于治疗AML。2022年12月公布的数据显示，在15名患者中有4名患者观察到了UCART123抗肿瘤活性的证据，有25%的患者获得有意义的反应。
另外，Cellectis还在2020年与Allogene Therapeutics达成合作协议，并共同开发了多款UCAR-T疗法。
阿斯利康持续在CGT领域发力
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作为Cellectis的新合作者阿斯利康今年加快了其在细胞和基因治疗领域的投资。今年7月，阿斯利康的罕见病子公司Alexion以高达10亿美元的价格收购了来自辉瑞的一系列基因治疗项目，这将进一步协助Alexion和阿斯利康推进新一代基因组药物，将几个新型AAV衣壳收归公司所有，增加互补管线资产和开发创新技术。而这次收购也是建立在此前Alexion和阿斯利康收购LogicBio公司的基础上，加强了基因组医学方面的能力，能够跟这次收购互相促进。据悉，一些项目有望在未来两到三年内进入临床。
6月，阿斯利康宣布与Quell Therapeutics达成协议，以开发多种工程调节性T细胞（Treg）细胞疗法，这些疗法有可能治愈1型糖尿病（T1D）和炎症性肠病（IBD）。Quell从阿斯利康获得8500万美元的预付款，以及后续有资格获得超过20亿美元的进一步开发和商业化里程款。
5月，阿斯利康与Revvity公司签署了一项非独家授权协议，获得Revvity的专有基因编辑技术，以开发癌症和免疫介导疾病的细胞疗法。这一协议主要是阿斯利康看中了Revvity的基因编辑平台，该平台可以使用一种经过修改的Cas酶来进行精确有效的编辑，同时减少对细胞活力或其他功能的脱靶和意外影响。
同期，阿斯利康还与Sernova签署了一项临床前研究协议，以探索下一代创新细胞疗法。Sernova的细胞疗法是将功能性治疗细胞植入细胞袋中，细胞袋与周围组织自然形成血管，为缺失或表达不足的激素和蛋白质的产生和释放创造条件，用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺功能减退症和血友病A。
总结
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可以看到阿斯利康在基因与细胞治疗领域动作频频，利用合作、收购等多样化的投资手段不断扩充其在这一领域的技术和产品组合，有助于增强公司的综合实力。而合作往往带给双方利好，发挥出1+1＞2的优势。
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参考资料：
1.企业官网
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